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Peptoide

Los peptoides (raíz del griego πεπτός, peptós "digerido"; derivado de πέσσειν, péssein "digerir" y el sufijo derivado del griego -oide que significa "como, como eso de, cosa como un ______", ), o glicinas poli- N -sustituidas , son una clase de bioquímicos conocidos como biomiméticos que replican el comportamiento de las moléculas biológicas. [1] Los peptidomiméticos son reconocibles por cadenas laterales que están anexadas al átomo de nitrógeno de la cadena principal del péptido , en lugar de a los carbonos α (como en los aminoácidos ).

Estructura química y síntesis

Estructura (arriba) y síntesis (abajo) de peptoides resaltando el enfoque del submonómero.

En los peptoides, la cadena lateral está conectada al nitrógeno de la estructura principal del péptido, en lugar del carbono α como en los péptidos. Cabe destacar que los peptoides carecen del hidrógeno amida que es responsable de muchos de los elementos de estructura secundaria en péptidos y proteínas. Los peptoides fueron inventados por primera vez por Reyna J. Simon, Ronald N. Zuckermann, Paul Bartlett y Daniel V. Santi para imitar productos proteicos/péptidos para ayudar en el descubrimiento de medicamentos de moléculas pequeñas estables a la proteasa para la empresa Chiron de East Bay . [2] [3]

Siguiendo el protocolo de submonómero creado originalmente por Ron Zuckermann, [4] cada residuo se instala en dos pasos: acilación y desplazamiento. En el paso de acilación, un ácido haloacético, típicamente ácido bromoacético activado por diisopropilcarbodiimida reacciona con la amina del residuo anterior. En el paso de desplazamiento (una reacción clásica S N 2 ), una amina desplaza el haluro para formar el residuo de glicina N -sustituido. El enfoque de submonómero permite el uso de cualquier amina disponible comercialmente o accesible sintéticamente con gran potencial para la química combinatoria .

Características únicas

Al igual que los D-péptidos y los péptidos β , los peptoides son completamente resistentes a la proteólisis [5] y, por lo tanto, son ventajosos para aplicaciones terapéuticas donde la proteólisis es un problema importante. Dado que la estructura secundaria de los peptoides no implica enlaces de hidrógeno, normalmente no se desnaturaliza con disolventes, temperatura o desnaturalizantes químicos como la urea (consulte los detalles a continuación).

Cabe destacar que, dado que la porción amino del aminoácido resulta del uso de cualquier amina, se pueden utilizar miles de aminas disponibles comercialmente para generar una diversidad química sin precedentes en cada posición a costos mucho menores que los que se requerirían para péptidos o peptidomiméticos similares. Hasta la fecha, se han utilizado al menos 230 aminas diferentes como cadenas laterales en peptoides. [6]

Estructura

Se sabe que los oligómeros peptoides son inestables conformacionalmente, debido a la flexibilidad de los grupos metileno de la cadena principal y la ausencia de interacciones de enlaces de hidrógeno estabilizadores a lo largo de la cadena principal. Sin embargo, a través de la elección de cadenas laterales apropiadas es posible formar interacciones electrónicas o estéricas específicas que favorecen la formación de estructuras secundarias estables como hélices, [7] especialmente se sabe que los peptoides con cadenas laterales ramificadas en C-α adoptan una estructura análoga a la hélice de poliprolina I. [8] Se han empleado diferentes estrategias para predecir y caracterizar la estructura secundaria peptoide, con el objetivo final de desarrollar estructuras proteicas peptoides completamente plegadas [9] La isomerización del enlace amida cis/trans todavía conduce a una heterogeneidad conformacional que no permite la formación de foldámeros peptoides homogéneos . [10] Sin embargo, los científicos pudieron encontrar cadenas laterales transinductoras N -arilo que promueven la hélice tipo II de poliprolina , [11] y cadenas laterales cis inductoras fuertes como las voluminosas naftiletil [12] y terc-butil [13] . También se encontró que las interacciones n→π* pueden modular la proporción de conformadores de enlaces amida cis/trans, [14] hasta alcanzar un control completo del conformador cis en la cadena principal del peptoide utilizando una cadena lateral de triazolio funcionalizable. [15]

Aplicaciones

La primera demostración del uso de peptoides fue en la selección de una biblioteca combinatoria de diversos peptoides, que produjo nuevos ligandos de alta afinidad para los receptores acoplados a proteína G de 7 transmembrana. [16]

Los peptoides se han desarrollado como candidatos para una variedad de aplicaciones biomédicas diferentes, [17] [18] incluidos agentes antimicrobianos, [19] surfactantes pulmonares sintéticos, [20] [21] ligandos para varias proteínas, incluida la homología Src 3 ( dominio SH3 ), [22] el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ), [23] y biomarcadores de anticuerpos inmunoglobulina G para la identificación de la enfermedad de Alzheimer . [24]

Debido a sus características ventajosas como las descritas anteriormente, los peptoides también se están desarrollando activamente para su uso en nanotecnología, [25] un área en la que pueden desempeñar un papel importante. [26]

Agentes antimicrobianos

Los investigadores, que recibieron subvenciones del NIH y del NIAID, probaron la eficacia de los peptoides antimicrobianos contra cepas resistentes a los antibióticos de Mycobacterium tuberculosis . [27] Los peptoides antimicrobianos demuestran un mecanismo de acción no específico contra la membrana bacteriana, que difiere de los antibióticos de moléculas pequeñas que se unen a receptores específicos (y, por lo tanto, son susceptibles a mutaciones o alteraciones en la estructura bacteriana). Los resultados preliminares sugirieron una "actividad apreciable" contra cepas bacterianas sensibles a los fármacos, lo que llevó a un llamado a más investigaciones sobre la viabilidad de los peptoides como una nueva clase de fármacos tuberculocidas. [27]

Los investigadores del Laboratorio Barron de la Universidad de Stanford (apoyados por una beca Pioneer Award del NIH ) están estudiando actualmente si la regulación positiva del péptido de defensa del huésped humano LL-37 o la aplicación de tratamientos antimicrobianos basados ​​en LL-37 pueden prevenir o tratar la demencia de Alzheimer esporádica. La investigadora principal, Annelise Barron, descubrió que el péptido de defensa humano innato LL-37 se une al péptido Ab, que está asociado con la enfermedad de Alzheimer. La idea de Barron es que un desequilibrio entre LL-37 y Ab puede ser un factor crítico que afecte a las fibrillas y placas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. El proyecto amplía el enfoque sobre la posible relación entre las infecciones crónicas orales por P. gingivalis y el virus del herpes (HSV-1) y la progresión de la demencia de Alzheimer.

Véase también

Referencias

  1. ^ "¿Qué pasaría si pudiéramos darle a los virus un doble golpe? por Berkeley Lab on Exposure". Exposure . Consultado el 16 de septiembre de 2021 .
  2. ^ Simon RJ, Kania RS, Zuckermann RN, Huebner VD, Jewell DA, Banville S, et al. (octubre de 1992). "Peptoides: un enfoque modular para el descubrimiento de fármacos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (20): 9367–9371. doi : 10.1073/pnas.89.20.9367 . PMC 50132 . PMID  1409642. 
  3. ^ "¿Qué pasaría si pudiéramos darle a los virus un doble golpe? por Berkeley Lab on Exposure". Exposure . Consultado el 17 de septiembre de 2021 .
  4. ^ Zuckermann RN, Kerr JM, Kent SB, Moos WH (1992). "Método eficiente para la preparación de peptoides [oligo(glicinas N-sustituidas)] mediante síntesis en fase sólida de submonómeros". Journal of the American Chemical Society . 114 (26): 10646–10647. doi :10.1021/ja00052a076.
  5. ^ Miller SM, Simon RJ, Ng S, Zuckermann RN, Kerr JM, Moos WH (mayo de 1995). "Comparación de las susceptibilidades proteolíticas de los aminoácidos L homólogos, los aminoácidos D y los péptidos de glicina N-sustituidos y los oligómeros peptoides". Drug Development Research . 35 (1): 20–32. doi :10.1002/ddr.430350105. S2CID  84619520.
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