Las células epiteliales tímicas ( TEC ) son células especializadas con un alto grado de heterogeneidad anatómica, fenotípica y funcional que se encuentran en la capa externa (epitelio) del estroma tímico. El timo , como órgano linfoide primario , media el desarrollo y la maduración de las células T. El microambiente tímico está establecido por una red de TEC llena de timocitos (células sanguíneas precursoras de las células T) en diferentes etapas de desarrollo. Las TEC y los timocitos son los componentes más importantes del timo, que son necesarios para la producción de linfocitos T funcionalmente competentes y la autotolerancia . La disfunción de las TEC causa varias inmunodeficiencias y enfermedades autoinmunes . [1] [2]
También se denominan células reticulares epiteliales o células epiteliorreticulares ( ERC ). [3]
La localización anatómica final de la glándula tímica se alcanza a las 6 semanas en el feto . Las TEC se originan a partir de células no hematopoyéticas que se caracterizan por la expresión negativa de CD45 y la expresión positiva de EpCAM. Luego, las TEC se dividen en dos grupos fenotípica y funcionalmente diferentes que tienen una ubicación distinta, expresión de citoqueratina, marcadores de superficie, factores de maduración, proteasas y función en una selección de células T. Las células epiteliales tímicas corticales (cTEC) se presentan en la región de la corteza tímica externa , en comparación con las células epiteliales tímicas medulares (mTEC) ubicadas en la médula tímica interna . Tanto las cTEC como las mTEC participan en la imposición de tolerancia central y periférica . Las cTEC juegan un papel clave en la selección positiva y las mTEC eliminan los timocitos autorreactivos durante la selección negativa . [2] Ambos tipos de células pueden definirse y distinguirse recíprocamente por su expresión de citocinas , quimiocinas , moléculas coestimuladoras y factores de transcripción , que tienen un efecto sobre el desarrollo de los timocitos. [4] Las TEC, situadas en la unión corticomedular, expresan dos tipos de citoqueratina : K5 y K8 . De estos progenitores inmaduros K5 + K8 + TEC se derivan mTEC con expresión típica de K5, K14 y también cTEC, caracterizados por la expresión de K8, K18 . [2]
La maduración de mTEC conduce a la expresión de altos niveles de MHCII , CD80 , regulador autoinmune Aire y antígenos restringidos a tejidos (TRA). La expresión de catepsina L y catepsina S también es típica de mTEC, debido a la participación de estas proteasas en la selección negativa de células T. Los marcadores de superficie representativos son UEA-1 y CD80. Después de la maduración, mTEC continúa hasta la etapa de diferenciación terminal, que se acompaña de la pérdida de factores de maduración específicos (MHCII, Aire, CD80, TRA) y el inicio de la expresión de involucrina, marcador de epitelio diferenciado terminalmente. El subconjunto restante de mTEC MHCII hi CD80 hi , Aire + morirá por apoptosis . [2] [5] [6]
La maduración de cTEC también está mediada por una alta expresión de moléculas MHCII, pero se combina con las proteasas β5t, catepsina L y TSSP. Estos factores participan en la selección positiva de las células T. Los marcadores específicos en la superficie de cTEC son Ly51 y CD205 e incluso un grupo de TEC que expresan el marcador CD205 representan una de las células progenitoras inmaduras: progenitores comprometidos con cTEC. Estas células también se denominan células progenitoras epiteliales tímicas (TEPC) y proporcionan que los timocitos epiteliales corticales y medulares compartan un origen en el timo postnatal. El progenitor comprometido con cTEC podría generar tanto cTEC como mTEC, en comparación con el progenitor comprometido con mTEC, que es capaz de producir solo mTEC. Los progenitores comprometidos con mTEC se describen por la expresión de claudin-3 y claudin-4 que no son componentes de la progenie de cTEC. [2] [5] [6]
Los primeros pasos del desarrollo de TEC están regulados por los factores de transcripción ( Hoxa3 , Pax1 / 9 , Eya1 , Six1 / 4 , Tbx1 ), la mayoría de los cuales se encuentran en cTEC postnatales y TEC inmaduros. El factor de transcripción más importante para todas las etapas del desarrollo de TEC en el timo embrionario y postnatal es Foxn1 . Foxn1 controla todo el proceso mediante la activación de sus genes diana con la unión a una secuencia de ADN específica a través de su dominio forkhead box . Hay destacados más de 400 genes diana de Foxn1, incluidos loci críticos para la diferenciación y función de TEC. El desarrollo de TEC requiere la actividad de otras moléculas y reguladores transcripcionales, como la proteína 63 ( p63 ) que está involucrada en la homeostasis de varios linajes epiteliales, el homólogo 4 de chromobox (Cbx4) que regula la proliferación y diferenciación celular, los factores de crecimiento de fibroblastos Fgf7 y Fgf10 que inician la expansión de TEC, TNFT, CD40, el receptor de linfotoxina β (LTβR) y la vía de señalización Hedgehog , que podría reducir las células TEC en el timo fetal y postnatal. [1] [6] Estas moléculas típicas para el desarrollo de los progenitores de TEC son en su mayoría similares y compartidas con cTEC. Las primeras etapas de cTEC también requieren una alta expresión de Pax 1/9, Six1/4, Hixa3 pero podrían establecerse en ausencia de NFκB . Por el contrario, el desarrollo de mTEC depende de la presencia de Relb, señales NFκB y la superfamilia TNFR , pero podría realizarse en ausencia de Foxn1. [1] [6]
Los linfocitos T doblemente negativos (DN), como progenitores con expresión de CD44 y CD25 pero falta de expresión de correceptores CD4 y CD8 , proliferan y se diferencian a los estadios doblemente positivos (DP). Estos linfocitos T doblemente positivos CD4+ y CD8+ ya expresan TCR completamente recombinados que se prueban para reconocer moléculas propias y ajenas mediante la presentación de antígenos propios por MHCI y MHCII en el cTEC. Los timocitos que realizan una interacción adecuada con el complejo MHC sobreviven y se desvían a linfocitos T CD4+ o CD8+ positivos simples (SP). Estas células positivas simples migran fuera de la corteza hacia la médula, donde el proceso continúa como una selección negativa. [7]
Sin selección negativa, los timocitos no pueden responder a la activación del TCR mediante proliferación, debido a la posibilidad de presencia de clones de células T autorreactivas. Durante la selección negativa, los linfocitos T adquieren la capacidad de eliminar células potencialmente autorreactivas mediante apoptosis. Por lo tanto, si el TCR muestra una afinidad alta o inadecuada por el antígeno propio expresado en mTEC, el timocito será destruido. mTEC expresó un amplio repertorio de péptidos propios presentados en las moléculas MHC. La médula también es importante para la implementación de la autotolerancia, que está mediada por las células nTreg CD4+CD25+Foxp3 . El desarrollo de Treg Foxp3 es apoyado por mTEC durante la selección negativa, cuando los timocitos tienen especificidades de TCR con afinidad intermedia por los antígenos propios. [1] [7]
Las TEC, como componente del timo, desempeñan un papel clave en el desarrollo de los timocitos y la autotolerancia, por lo que su disfunción causa muchas enfermedades autoinmunes, tumores de inmunodeficiencias. Los más frecuentes son los tumores epiteliales establecidos a partir de TEC y timocitos: timomas y carcinoma tímico . Las anomalías de la maduración de las TEC inducen enfermedades inflamatorias crónicas y la disminución del recuento de mTEC y cTEC conduce a la enfermedad inflamatoria intestinal crónica ( EII ). El desarrollo de la enfermedad autoinmune es el resultado de una ruptura de la autotolerancia por la expresión de TRA mediada por Aire en mTEC o el sistema regulador negativo formado por las células nTreg CD4 + CD25 + Foxp3 . Aire media la selección negativa de células T autorreactivas y la expresión de antígenos específicos de órganos en mTEC. El resultado de una mutación de un solo gen en el regulador autoinmune Aire es la enfermedad sistémica APECED (APS-1), que se manifiesta por candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal. Existen muchas enfermedades autoinmunes, causadas por la falta de autotolerancia por parte de los TRA en mTEC, por ejemplo , tiroiditis autoinmune , artritis reumatoide o esclerosis múltiple. La diabetes tipo 1 es el resultado de la ausencia de autotolerancia, que se caracteriza por una expresión disminuida de insulina 1 e insulina 2 (TRA) en mTEC. El daño de mTEC y cTEC se observa durante la enfermedad de Graves , miastenia gravis o VIH. [2]
Lista de los distintos tipos de células del cuerpo humano adulto