La zona incerta ( ZI ) es un pequeño núcleo alargado horizontalmente que separa el núcleo subtalámico más grande del tálamo . [1] Sus conexiones se proyectan ampliamente sobre el cerebro desde la corteza cerebral hasta la médula espinal .
Se desconoce su función, aunque se han propuesto varias funciones potenciales relacionadas con la "integración límbico-motora", como el control de la actividad visceral y el dolor, la regulación de la entrada sensorial y la sincronización de los ritmos cerebrales corticales y subcorticales. Su disfunción puede desempeñar un papel en el síndrome de dolor central . También se ha identificado como un objetivo prometedor de la terapia de estimulación cerebral profunda para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .
Su existencia fue descrita por primera vez por Auguste Forel en 1877 como una "región de la que nada seguro puede decirse". [2] [3] Ciento treinta años después, en 2007, Nadia Urbain y Martin Deschênes de la Universidad Laval señalaron que la "zona incerta es una de las regiones menos estudiadas del cerebro; su nombre ni siquiera aparece en el índice de muchos libros de texto". [4]
La zona incerta está situada entre la lámina medular lateral y el pedúnculo cerebral . Se extiende entre el polo rostral del tálamo rostralmente y el polo rostral del núcleo geniculado medial caudalmente. [5] Este núcleo está ubicado medialmente a la cápsula interna , ventral al tálamo y es contiguo al núcleo reticular talámico . [6] El núcleo separa el fascículo lenticular del fascículo talámico (también conocido como el campo H 1 de Forel ). Sus células son muy heterogéneas y difieren ampliamente en su forma y tamaño. Su quimioarquitectura también es diversa y contiene hasta 20 tipos diferentes de células definidas neuroquímicamente. Se ha observado que "hay pocas regiones diencefálicas que tengan tanta diversidad celular y neuroquímica". [3]
En la rata se suelen identificar cuatro zonas. [7] [8] [9]
Estas áreas carecen de límites claros libres de células y se fusionan entre sí. [3]
Las neuronas de la zona incerta tienen dendritas con una amplitud de 0,8 mm y sus axones emiten colaterales que se ramifican localmente dentro de la zona incerta, lo que proporciona un medio para la inhibición lateral . Se ha descrito que el área ventral de la zona incerta tiene "una red de células GABAérgicas con interconexiones generalizadas, de modo que las células de un subsector pueden influir en la actividad de las células de un subsector diferente". [4]
La zona incerta junto con el hipotálamo es una de las dos áreas del cerebro que produce el neuropéptido hormona concentradora de melanina . [11] Las dopaminérgicas también son más frecuentes. [9] Además existen poblaciones de células productoras de somatostatina , angiotensina II y hormona estimulante de los melanocitos . [9]
La zona incerta tiene conexiones con la corteza cerebral , el diencéfalo , los ganglios basales , el tronco encefálico y la médula espinal .
Las proyecciones hacia la zona incerta surgen a través del manto cortical desde los lóbulos frontales hasta los occipitales . Las proyecciones más intensas provienen de la corteza cingulada , las áreas frontal y parietal , pero también se han descrito proyecciones desde la corteza prefrontal medial . El área de la cabeza del cuerpo parece tener la mayor representación en la zona incerta de estas áreas. Estas proyecciones se dirigen preferentemente a las neuronas de la capa I cortical . [12] Hay proyecciones desde la zona incerta hacia la corteza cerebral. [13] [14]
Las proyecciones con el diencéfalo son recíprocas y principalmente al tálamo como el núcleo intralaminar ( núcleo parafascicular y núcleo lateral central ) y núcleos de orden superior como el núcleo posterior lateral . La zona incerta evita los núcleos talámicos de las áreas sensoriales primarias como el núcleo posterior ventral del sistema somatosensorial y el geniculado lateral del sistema visual. [15] La zona incerta rostral también envía proyecciones inhibitorias al tálamo paraventricular con neurotransmisión GABAérgica. [16]
Las proyecciones al hipotálamo a través de la vía incertohipotalámica se dirigen principalmente a las áreas del núcleo paraventricular en el hipotálamo anterior , el hipotálamo lateral , el área preóptica lateral , la banda diagonal horizontal de Broca y la región parvocelular del núcleo paraventricular . [17]
La zona incerta está conectada en los ganglios basales con la sustancia negra (tanto la pars compacta como la pars reticulata ) y el núcleo tegmental pedunculopontino (pero solo su área pars dissipata). También tiene conexiones menos importantes con el núcleo entopeduncular y el globo pálido . Estas proyecciones son glutamatérgicas y excitatorias en lugar de GABAérgicas e inhibidoras. [18] La zona incerta también recibe información de estas áreas.
El cerebelo envía una cantidad significativa de fibras a la zona incerta. [19] Estas proyecciones se originan en varios núcleos cerebelosos y son glutamatérgicas. Dadas las contribuciones del cerebelo al aprendizaje motor, la sincronización y la coordinación, es probable que las interacciones entre el cerebelo y la zona incerta tengan una profunda influencia en las funciones motoras.
La zona incerta recibe información de muchas partes de los núcleos del tronco encefálico, incluida la sustancia gris periacueductal , los núcleos del rafe , el núcleo reticular talámico y las capas profundas del colículo superior . Está regulada por las entradas de los núcleos colinérgicos del tronco encefálico, como el núcleo tegmental laterodorsal y el núcleo pedunculopontino, sobre los receptores muscarínicos de sus neuronas . La zona incerta rostral también inerva los compartimentos dorsolateral y ventrolateral de la sustancia gris periacueductal . [20] [21]
Las aferencias de la zona incerta terminan dentro de la materia gris de la médula espinal , particularmente el asta anterior , mientras que las proyecciones espinales hacia la zona incerta surgen de células ubicadas a través del asta posterior y la materia gris intermedia .
La zona incerta también tiene conexiones con la amígdala , el prosencéfalo basal , los osmorreceptores del órgano subfornical , el bulbo olfatorio , la hipófisis posterior y la habénula .
Algunas de estas proyecciones aparecen en el registro; la representación de la misma parte del cuerpo en la corteza y la médula espinal se conectan con las mismas áreas en la zona incerta. [22] Esto posiblemente sea así con el colículo superior. [23]
Retracción del desarrollo
En los ratones, las conexiones con la corteza cerebral alcanzan un pico alrededor de dos semanas después del nacimiento, y algunas de ellas se retraen, reduciendo la densidad de sus conexiones con los adultos. [24] [25]
La zona incerta controla actividades como la ingesta de agua y comida, la sexualidad y la actividad cardiovascular. Este control está relacionado con sus efectos sobre el hipotálamo posterior cercano con el que comparte conexiones similares y tipos de células definidos neuroquímicamente. [3] La activación de las neuronas GABA en la zona incerta rostral evoca una conducta de atracones con preferencia por alimentos dulces y ricos en grasas. La proyección inhibidora de la zona incerta al tálamo paraventricular contribuye a la ingesta de alimentos similares a los atracones producida por la activación de las neuronas GABA de la zona incerta. [16]
También se ha descubierto que la zona incerta modula tanto los comportamientos defensivos innatos como los aprendidos a través de sus proyecciones a las neuronas excitadoras de los compartimentos dorsolateral y ventrolateral de la sustancia gris periacueductal . La activación de las neuronas GABAérgicas en la zona incerta rostral reduce la respuesta de huida innata inducida por el sonido y la respuesta de congelación condicionada. [26] Las neuronas que expresan somatostatina coordinan los efectos positivos de la relación de un bebé prematuramente con su madre, atenuando su angustia conductual (llanto) después de la separación al reunirse, un fenómeno contrario a su papel en el aumento de la ansiedad en los adultos. [27]
La zona incerta recibe la entrada de dolor a través del tracto espinotalámico y se ha demostrado que esto controla la actividad de la vía de transmisión del dolor en el tálamo posterior. [15]
La estimulación eléctrica o química de la zona incerta crea movimientos relacionados con el sistema límbico, como los asociados con la orientación de defensa y la cópula. [28]
En reposo, la información sensorial que llega a las áreas sensoriales superiores de la corteza cerebral se regula a través del tálamo. Además, se ha propuesto que la zona incerta proporciona un mecanismo de desinhibición descendente de esta regulación cuando hay actividad sensomotora, como el uso táctil de los bigotes . [4] [29]
Esto también se ha relacionado con cambios en la regulación sensorial entre el sueño y la vigilia. En este caso, se produce una inhibición mediada por la zona incerta de los núcleos talámicos, como el tálamo medial posterior somatosensorial. Esto es más fuerte cuando se reduce la entrada colinérgica a la zona incerta, como durante el sueño de ondas lentas y durante la anestesia . La consecuencia de esto se ha explicado en el procesamiento de la información:
Como resultado, las neuronas del tálamo medial posterior no responden a las entradas sensoriales ascendentes y funcionan principalmente en modo de "orden superior", relacionado con la transmisión de información transcortical. Por el contrario, el aumento de la actividad colinérgica durante la vigilia y la vigilancia mejorada suprime la inhibición mediada por la zona incerta, lo que deshabilita las respuestas del tálamo posterior a las entradas ascendentes. [20]
La zona incierta se proyecta hacia el colículo superior y estos se vinculan con el inicio de los movimientos de orientación de los ojos y la cabeza. En los monos, por ejemplo, la actividad neuronal en la zona incierta "se detiene" antes del inicio de una sacudida y se reanuda al final de la misma. [30]
Se ha sugerido que la entrada GABAérgica recibida desde la corteza cerebral sincroniza los ritmos talamocorticales y del tronco encefálico al proporcionar un vínculo entre la salida de los ganglios basales y el bucle cerebelo-tálamo-cortical. [10] [31] Esto le permite sincronizar las oscilaciones generadas por los ganglios basales durante la preparación y ejecución de los movimientos previstos. Una función del bucle es llevar instrucciones de movimiento a la corteza motora a través de la salida de la zona incerta a las neuronas del núcleo lateral ventral en el bucle cerebelo-tálamo-cortical y a las neuronas motoras del tronco encefálico en la formación reticular medial y el área extrapiramidal del mesencéfalo . Esto actúa para sincronizar las áreas de los ganglios basales involucradas en la planificación y ejecución del movimiento con aquellas en el tronco encefálico que controlan los músculos axiales y proximales de las extremidades con aquellas áreas de la corteza motora que controlan los movimientos distales de las extremidades. [10]
John Mitrofanis, de la Universidad de Sydney, ha propuesto una teoría general que podría ser la base de algunos de los puntos anteriores.
La zona incerta está en condiciones de formar una interfaz sináptica primaria del diencéfalo, vinculando diversos canales sensoriales a respuestas viscerales, de excitación, atención y locomoción postural apropiadas. Las diferentes entradas sensoriales, ya sean exterorreceptivas (somáticas) o interorreceptivas (viscerales), influyen en estas actividades al impulsar a las células de la zona incerta con diferentes patrones de proyección y funciones; cada una de estas células puede estar ubicada en diferentes sectores de la zona… En esencia, se sugiere que la zona incerta tiene las vías para integrar los desafíos sensoriales tanto exterorreceptivos (por ejemplo, somatosensoriales) como interorreceptivos (por ejemplo, sed), de modo que la actividad visceral, la excitación, la atención y/o la locomoción postural se alteren y/o generen. La zona incerta podría formar un nicho neuronal en el tálamo desde donde estas respuestas son "reclutadas" inmediatamente, para dar una respuesta instantánea. [3]
La enfermedad de Parkinson puede alterar la zona incerta, ya que es hiperactiva en animales de experimentación parkinsonianos. [32] En humanos con enfermedad de Parkinson, la lesión quirúrgica de la zona incerta alivia sus síntomas motores parkinsonianos.
La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en pacientes con enfermedad de Parkinson ha identificado la zona incerta como un área objetivo prometedora para una terapia efectiva. [33] A diferencia de la estimulación bilateral profunda del núcleo lateral ventral, dicha estimulación de la zona incerta mejora todos los aspectos del temblor, incluidas las partes distal y proximal de las extremidades y el cuerpo en general. [10] Esto también ocurre sin disartria ni desequilibrio , ya que esta estimulación no interrumpe la sensación propioceptiva y el procesamiento de los movimientos de motricidad fina de las cuerdas vocales .
Los investigadores observaron que "hace mucho tiempo que se ha establecido que el núcleo ventral lateral es un objetivo quirúrgico eficaz para controlar el temblor de las extremidades distales, incluido el temblor de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, dado que recibe predominantemente aferencias cerebelosas y no aferencias directas de los ganglios basales, la razón por la que es eficaz para controlar el temblor de la enfermedad de Parkinson sigue siendo una paradoja. La conducción de oscilaciones anormales generadas en los ganglios basales en la enfermedad de Parkinson al núcleo ventral lateral a través de la zona incerta explicaría por tanto esta paradoja y también explicaría por qué observamos un efecto antitemblor tan potente al estimular la zona incerta en nuestros pacientes con enfermedad de Parkinson" [10].
El estudio también señaló que la estimulación cerebral profunda sobre la zona incerta "es eficaz para suprimir todos los componentes del temblor que afectan tanto a la parte distal como a la proximal del cuerpo. Estos resultados, si se replican en estudios controlados aleatorios más amplios, tienen implicaciones importantes para nuestro tratamiento quirúrgico actual de los pacientes con temblor y apuntan a un área objetivo más prometedora que el núcleo ventral lateral del tálamo". [10]
El síndrome de dolor central es un dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción en el sistema nervioso central . Investigaciones recientes sugieren que el desarrollo y mantenimiento de dicho dolor podría estar relacionado con una regulación inhibitoria anormal por parte de la zona incerta del tálamo posterior. [15] Se ha sugerido que existe
una supresión significativa de la actividad espontánea y provocada en las neuronas inhibidoras de la zona incierta y una actividad espontánea y provocada anormalmente alta de las neuronas del tálamo posterior en animales con síndrome de dolor central. La asociación positiva entre los umbrales conductuales y neurofisiológicos en ratas con síndrome de dolor central es coherente con un papel causal de las entradas inciertas-talámicas suprimidas en el síndrome de dolor central. [15]