El uso materno de andrógenos o dosis altas de ciertos progestágenos sintéticos ( progestágenos ) débilmente androgénicos relacionados estructuralmente con la testosterona puede masculinizar (virilizar) la vulva de un feto femenino durante los momentos susceptibles del embarazo . [1] [2]
Puede ocurrir cierto grado de fusión de los pliegues labioescrotales y urogenitales y agrandamiento del clítoris si la exposición ocurre entre la semana 8 y 12 de gestación , pero solo puede ocurrir agrandamiento del clítoris si la exposición ocurre después de la semana 12. [1] [2] [3] [4] En algunos casos, esto puede resultar en genitales ambiguos . [1]
La masculinización fetal de la vulva suele deberse a anomalías enzimáticas implicadas en la biosíntesis de esteroides suprarrenales , lo que da lugar a hiperplasia suprarrenal congénita (CAH); La masculinización fetal de la vulva se debe con mucha menos frecuencia al uso materno de esteroides androgénicos. [3] [4]
La masculinización fetal de la vulva debida al uso materno de esteroides androgénicos generalmente es menos avanzada que la debida a la CAH y, a diferencia de la CAH, no causa virilización progresiva. [5]
Las mujeres afectadas maduran normalmente con fertilidad normal , hay una regresión casi total de la anomalía genital en casos de agrandamiento simple del clítoris e incluso en los casos más graves, la corrección quirúrgica de la fusión labioescrotal es relativamente sencilla. [5]
La incidencia de masculinización fetal de la vulva varía según el fármaco y la dosis. [1]
El único esteroide sexual utilizado actualmente en mujeres que puede causar virilización de fetos femeninos cuando se administra en las dosis habituales es el andrógeno danazol , un derivado de la etisterona (etinilestosterona). [1]
La masculinización fetal de la vulva ha resultado de dosis de danazol tan bajas como 200 mg/día, mientras que 800 mg/día es la dosis inicial habitual cuando se usa danazol para tratar la endometriosis grave . [1]
En general, los derivados del pregnano (p. ej., progesterona , didrogesterona , caproato de hidroxiprogesterona , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol ) no virilizan ni siquiera en dosis altas; Los derivados de testosterona ( etisterona ) y la 19-nortestosterona ( noretisterona , acetato de noretisterona , etc.) generalmente virilizan, pero hay excepciones (p. ej., noretinodrel , alilestrenol ) que no lo hacen. [1]
Los únicos progestágenos que se utilizan actualmente durante el embarazo (p. ej., para el apoyo lúteo en protocolos de FIV o para la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo) son: progesterona, caproato de hidroxiprogesterona, didrogesterona y alilestrenol. [6]
Las dosis de 19-nortestosterona necesarias para la virilización son de 10 a 20 mg/día, muy superiores a las asociadas con la exposición involuntaria a anticonceptivos durante el embarazo. [1] La ambigüedad genital debido a la exposición a la progestina durante el embarazo es, por lo tanto, principalmente un tema de preocupación histórica. [ dieciséis]
Los primeros fármacos que causaron masculinización fetal fueron los andrógenos metandriol y metiltestosterona a mediados de la década de 1950. [5] [7]
El 21 de junio de 1976, la FDA aprobó el andrógeno danazol (Danocrine), un derivado de la etisterona , para el tratamiento de la endometriosis, con la advertencia de que su uso durante el embarazo está contraindicado debido al riesgo de masculinización de las vulvas de los fetos femeninos. [8]
El primer informe de caso de masculinización fetal de la vulva de una niña nacida de una madre tratada inadvertidamente durante el embarazo con danazol se publicó en 1981. [9]
Entre 1975 y 1990, el fabricante de Danocrine, Winthrop Laboratories , recibió informes en todo el mundo de 129 mujeres embarazadas expuestas al danazol, con 94 embarazos completos y el nacimiento de 57 niñas, 23 (40%) de las cuales estaban virilizadas con un patrón de clitoromegalia. , labios fusionados y formación de senos urogenitales, y la cirugía reconstructiva genital suele ser necesaria, aunque no siempre, en la infancia. Es probable que la verdadera tasa de ocurrencia sea mucho menor al 40%, ya que muchos casos con un resultado normal no se reportarían. No se informaron anomalías genitales cuando se suspendió el tratamiento con danazol antes de la octava semana de embarazo. [10]
Las advertencias contra el uso de danazol se reforzaron progresivamente en los años 1980. En 1991, la FDA exigió un recuadro negro advirtiendo que el uso de danazol durante el embarazo está contraindicado porque la exposición al danazol en el útero puede provocar efectos androgénicos en el feto femenino, causando masculinización vulvar. La advertencia del recuadro negro recomienda una prueba de embarazo sensible de la subunidad hCGβ inmediatamente antes de comenzar la terapia con danazol y el uso de un método anticonceptivo no hormonal durante la terapia. [11] [12]
Hasta el año 2000, se habían publicado informes sobre masculinización fetal de la vulva en: [7]
En la década de 1940, algunos estudios sugirieron que la progesterona podría prevenir la amenaza de aborto y podría prevenir el aborto habitual , pero la biodisponibilidad oral de la progesterona es baja y las inyecciones de progesterona pueden ser dolorosas, por lo que se probaron progestinas activas por vía oral comenzando con etisterona , seguidas por otras progestinas a medida que avanzaban. estuvieron disponibles: noretinodrel (Enovid) y noretisterona (Norlutin) en 1957, acetato de medroxiprogesterona (Provera) en 1959, acetato de noretisterona (Norlutate) en 1961 y didrogesterona (Duphaston) en 1962. [13]
Los primeros informes de casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas de madres tratadas durante el embarazo con altas dosis de etisterona y altas dosis de noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) para prevenir el aborto espontáneo se publicaron en 1957 y 1958, respectivamente. [14] [15]
En un artículo de JAMA de marzo de 1960, el endocrinólogo pediátrico Lawson Wilkins de Johns Hopkins informó sobre 34 casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas entre 1950 y 1959 de madres tratadas con dosis altas (20 a 250 mg/día) de etisterona para prevenir el aborto espontáneo. y 35 casos de masculinización fetal de vulvas de niñas nacidas entre 1957 y 1959 de madres tratadas con dosis altas (10 a 40 mg/día) de noretisterona para prevenir el aborto espontáneo. [dieciséis]
En 1961, Ciba y Parke-Davis agregaron la asociación reportada de etisterona y noretisterona con la masculinización de la vulva del feto femenino a la sección de precauciones de sus anuncios a los médicos y a la información de prescripción médica. [17] [18]
Un ensayo clínico publicado en octubre de 1962 en el American Journal of Obstetrics and Gynecology informó sobre la masculinización fetal de las vulvas de 14 de 59 bebés (24%) nacidos de madres que comenzaron un tratamiento con dosis altas (10 a 40 mg/día) de noretisterona para prevenir aborto espontáneo en las primeras 12 semanas de embarazo (11 bebés tuvieron un ligero agrandamiento del clítoris, 1 tuvo un agrandamiento marcado del clítoris, 2 bebés tuvieron un agrandamiento marcado del clítoris y fusión parcial de los pliegues labioescrotales); masculinización fetal de las vulvas de 1 de 23 bebés nacidos de madres que comenzaron un tratamiento con dosis altas (10 a 40 mg/día) de noretisterona para prevenir el aborto espontáneo después de la semana 12 de embarazo (1 bebé con un ligero agrandamiento del clítoris nació de una madre que inició tratamiento con noretisterona en la semana 13). [19]
En 1964, Parke-Davis revisó la información de prescripción médica de Norlutin (noretisterona) y Norlutate (acetato de noretisterona) para eliminar sus indicaciones de uso en infertilidad, aborto habitual y amenaza de aborto, y agregar el embarazo como contraindicación a su uso debido a la posibilidad. de masculinización de las vulvas del feto femenino. [20]
En 1977, la FDA determinó que no había pruebas adecuadas de que los progestágenos (incluidas la progesterona, la didrogesterona y el caproato de 17α-hidroxiprogesterona) fueran eficaces para tratar la amenaza de aborto o prevenir el aborto habitual y retiró la aprobación para esas indicaciones. [21]
Hasta el año 2000, se habían publicado informes sobre masculinización fetal de la vulva en: [7]
El 22 de julio de 1977, la FDA publicó un aviso exigiendo un recuadro negro de advertencia en todos los medicamentos progestágenos (excepto los anticonceptivos) para advertir contra su uso durante los primeros cuatro meses de embarazo debido a informes de defectos congénitos no genitales. [21] [22] [23] [24] [25] [ citas excesivas ]
El 12 de enero de 1989, después de determinar que los progestágenos no causaban defectos congénitos no genitales, la FDA publicó un aviso revisando la advertencia del recuadro negro en todos los medicamentos con progestágenos (excepto los anticonceptivos) para advertir contra su uso durante los primeros cuatro meses del embarazo porque de informes anteriores de defectos congénitos genitales (un mayor riesgo de hipospadias en fetos masculinos y virilización leve de las vulvas en fetos femeninos). [21] [22] [23] [24] [25]
El 16 de noviembre de 1999, la FDA publicó un aviso a partir del 16 de noviembre de 2000 eliminando (después de 22 años) la advertencia del recuadro negro en todos los medicamentos con progestágenos porque no estaba justificada según la revisión científica de los datos actuales. [21] [22] [23] [24] [25] [ citas excesivas ]