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Terapia con radionúclidos receptores de péptidos

La terapia con radionúclidos receptores de péptidos (PRRT) es un tipo de terapia con radionúclidos , que utiliza un radiofármaco que se dirige a los receptores de péptidos para administrar un tratamiento localizado, generalmente para tumores neuroendocrinos (NET). [1]

Mecanismo

Una ventaja clave de la PRRT sobre otros métodos de radioterapia es la capacidad de dirigir la administración de radionucleidos terapéuticos directamente al tumor o al sitio objetivo. Esto funciona porque algunos tumores tienen una gran cantidad (sobreexpresión) de receptores peptídicos, en comparación con el tejido normal. Una sustancia radiactiva se puede combinar con un péptido relevante (o su análogo) para que se una preferentemente al tumor. [2] [3] Con un emisor gamma como radionúclido, la técnica se puede utilizar para obtener imágenes con una cámara gamma o un escáner PET para localizar tumores. Cuando se combina con emisores alfa o beta , se puede lograr una terapia, como en PRRT. [4]

La generación actual de PRRT se dirige a los receptores de somatostatina , con una variedad de materiales análogos como la octreotida y otros compuestos DOTA . Estos se combinan con indio-111 , lutecio-177 o itrio-90 para el tratamiento. [5] El 111 In se utiliza principalmente solo para obtener imágenes; sin embargo, además de su emisión gamma, también se emiten electrones Auger , que pueden tener un efecto terapéutico en dosis altas. [6]

90 Y está unido con DOTATOC para tratamientos PRRT. El ligando del receptor de somatostatina natural, el péptido de 14 aminoácidos somatostatina (A), se redujo al péptido biológicamente más estable de 8 aminoácidos octreotida (OC, B). La introducción de una tirosina en la tercera posición de la secuencia de octreotida dio como resultado Tyr3-Octreotida (TOC, C), que permite la yodación del residuo de tirosina con el emisor γ 123 I y la posterior obtención de imágenes dirigidas al receptor de somatostatina. Para su uso en PRRT, TOC se acopló con el quelante DOTA, para formar el octapéptido DOTA-TOC (D).

Los radiofármacos PRRT se construyen con tres componentes; el radionucleido, el quelante y el análogo de la somatostatina (péptido). El radionúclido proporciona el efecto terapéutico real (o emisión, como fotones , para imágenes). El quelante es el vínculo esencial entre el radionúclido y el péptido. Para 177 Lu y 90 Y, esto suele ser DOTA (ácido tetracarboxílico y sus variantes) y DTPA (ácido pentético) para 111 In. [7] También se ha experimentado con otros quelantes conocidos como NOTA ( ácido triazaciclononano triacético) y HYNIC (hidrazinonicotinamida), aunque más para aplicaciones de imágenes. [8] [9] El análogo de la somatostatina afecta la biodistribución del radionúclido y, por lo tanto, la eficacia con la que se puede abordar cualquier efecto del tratamiento. Los cambios afectan a qué receptor de somatostatina se dirige con mayor fuerza. Por ejemplo, DOTA- lanreotida (DOTALAN) tiene una menor afinidad por el receptor 2 y una mayor afinidad por el receptor 5 en comparación con DOTA- octreótida (DOTATOC). [6] [10]

Aplicaciones

El conjunto de investigaciones sobre la eficacia del PRRT actual es prometedor, pero limitado. Se ha observado una respuesta completa o parcial al tratamiento en entre el 20% y el 30% de los pacientes en ensayos tratados con 177 Lu- DOTATATE o 90 Y- DOTATOC , entre los fármacos PRRT más utilizados. [1] [11] [12] [13] Cuando se comparan estos dos PRRT, el PRRT marcado con Y y el marcado con Lu, parece que el marcado con Y es más efectivo para tumores más grandes, mientras que el marcado con Lu es mejor para Tumores más pequeños y primarios. La falta de emisión ɤ con los PPRT marcados con Y también es una diferencia importante entre los péptidos Lu y el péptido Y. En particular, con PRRT marcado en Y resulta difícil establecer una dosis de radiación específica para las necesidades del paciente. [14] En la mayoría de los casos, la PRRT se utiliza para cánceres del tracto gastroenteropancreático [15] y bronquial , y en algunos casos feocromocitoma , paraganglioma , neuroblastoma o carcinoma medular de tiroides . [1] Se están investigando varios enfoques para aprobar la eficacia y limitar los efectos secundarios, incluidos fármacos radiosensibilizantes , regímenes de fraccionamiento y nuevos radionucleidos. [16] Los emisores alfa, que tienen alcances mucho más cortos en el tejido (lo que limita el efecto en el tejido sano cercano), como el DOTATOC marcado con bismuto-213 o actinio-225, son de particular interés. [17]

Un estudio de cohorte comparativo de 1051 pacientes con tumores neuroendocrinos sometidos a 90 Y- DOTATOC (n=910) o 177 Lu- DOTATOC (n=141) no informó diferencias significativas en la supervivencia general entre los grupos. Sin embargo, los pacientes con alta acumulación de tumores y lesiones múltiples parecieron beneficiarse de 90 Y- DOTATOC , mientras que los pacientes con baja carga tumoral, lesiones solitarias y enfermedad extrahepática experimentaron resultados más favorables con 177 Lu- DOTATOC . Hubo significativamente menos casos de hematotoxicidad transitoria en el grupo de 177 Lu-DOTATOC en comparación con el grupo de 90 Y- DOTATOC (1,4% frente a 10,1%, p=0,001). [18]

El ensayo aleatorizado y controlado de fase III sobre terapia de tumores neuroendocrinos (NETTER-1) evaluó la eficacia y seguridad de 177 Lu-DOTATATE en comparación con dosis altas de octreotida repetible de acción prolongada (LAR) en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados progresivos con receptor de somatostatina positivo en el intestino medio. . Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 177 LuDOTATATE y octreotida LAR en una dosis de 30 mg cada cuatro semanas para el control de los síntomas (n=116) o para recibir solo octreotida LAR en una dosis de 60 mg cada cuatro semanas (n=113 , grupo de control). En total, 200 de los 231 pacientes iniciaron un seguimiento a largo plazo. La supervivencia general final en la población por intención de tratar fue de una mediana de 48,0 meses en el grupo de 177 Lu-DOTATATE frente a una mediana de 36,3 meses en el grupo de control (p = 0,30). Es decir, hubo una diferencia numérica de 11,7 meses, sin alcanzar significación estadística . 177 Lu-DOTATATE se asoció con efectos tóxicos agudos limitados. En pacientes con tumores neuroendocrinos con enfermedad avanzada bien diferenciada y progresión con análogos de somatostatina , es probable que 177 Lu-DOTATATE reduzca el riesgo de progresión de la enfermedad y se asocie con beneficios en la calidad de vida . [19] [20]

Dosimetría

Los tratamientos terapéuticos PRRT suelen implicar varios gigabecquerelios (GBq) de actividad. [21] Varios radiofármacos permiten obtener imágenes y terapia simultáneamente, lo que permite realizar estimaciones dosimétricas precisas. Por ejemplo, las emisiones bremsstrahlung de 90 Y y las emisiones gamma de 177 Lu pueden detectarse mediante una cámara gamma. En otros casos, las imágenes se pueden realizar marcando un radionucleido adecuado con el mismo péptido que se utiliza para la terapia. [22] Los radionucleidos que se pueden utilizar para obtener imágenes incluyen el galio-68 , el tecnecio-99m y el flúor-18 . [21]

Los péptidos utilizados actualmente pueden dar lugar a dosis renales elevadas , ya que el radiofármaco se retiene durante períodos relativamente largos. Por ello, en algunos casos se utiliza la protección renal en forma de sustancias alternativas que reducen la absorción por los riñones. [5] [21] [23]

Disponibilidad

La PRRT aún no está ampliamente disponible y hay varios radiofármacos en diferentes etapas de ensayos clínicos . El costo de la producción en pequeño volumen de los radionucleidos pertinentes es elevado. [24] El fabricante ha citado el coste de Lutathera, un producto comercial de 177 Lu-DOTATATE, en 71.500 libras esterlinas (80.000 euros o 94.000 dólares en julio de 2018) para 4 administraciones de 7,4 GBq. [25]

Estados Unidos

177 Lu-DOTATATE ( denominación común internacional : lutecio ( 177 Lu) oxodotreótida) fue aprobado por la FDA a principios de 2018 para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET). [26] [27]

Europa

La Agencia Europea de Medicamentos concedió la autorización de comercialización de 177 Lu-DOTATATE el 26 de septiembre de 2017. [28] 90 Y-DOTATOC (denominación común internacional: itrio ( 90 Y) edotreótida) y 177 Lu-DOTATOC están designados como medicamentos huérfanos , pero aún no han recibido autorización de comercialización. [29] [30]

Reino Unido

En una guía publicada en agosto de 2018, el NICE recomendó lutecio ( 177 Lu) oxodotreótida para el tratamiento de tumores neuroendocrinos metastásicos o irresecables. [31]

Pavo

Las primeras terapias en Turquía utilizando 177 Lu-DOTATATE PRRT se llevaron a cabo a principios de 2014, para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) en la Universidad de Estambul-Cerrahpaşa . [32]

Australia

La investigación en Australia sobre el uso de anticuerpos marcados con lutecio-177 para diversos tipos de cáncer comenzó en el Departamento de Medicina Nuclear del Hospital y Servicio de Salud de Fremantle (FHHS), Fremantle, Australia, a finales de los años 1990. [33] Las primeras terapias en Australia utilizando 177 Lu-DOTATATE PRRT para NET comenzaron en febrero de 2005 a modo de prueba bajo el Programa de Acceso Especial (SAS) de la Administración de Productos Terapéuticos ( TGA ) y el uso compasivo de productos terapéuticos no aprobados. [34] [35] Poco después de esto, se proporcionaron 177 PRRT Lu-DOTATATE a pacientes con NET de Australia Occidental de forma rutinaria en el marco del SAS, así como en el marco de varios ensayos de investigación en curso. [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [ citas excesivas ]

En Australia, la mayoría de los centros sintetizan el péptido lutecio-177 in situ a partir del cloruro de lutecio-177 y el péptido apropiado. [44]

Efectos secundarios

Como cualquier forma de radioterapia , la radiación ionizante puede dañar el tejido sano y el objetivo del tratamiento previsto. La radiación de lutecio ( 177 Lu) oxodotreótida puede causar daño cuando el medicamento pasa a través de los túbulos del riñón. [45] La arginina/lisina se puede utilizar para reducir la exposición a la radiación renal durante la terapia con radionúclidos receptores peptídicos con lutecio ( 177 Lu) oxodotreotida. [45]

Ver también

Referencias

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