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Senescencia celular

El límite de Hayflick establece que una célula media se dividirá unas 50 veces antes de alcanzar una etapa conocida como senescencia. A medida que la célula se divide, los telómeros del extremo de un cromosoma lineal se acortan. Con el tiempo, los telómeros dejarán de estar presentes en el cromosoma. Esta etapa final es el concepto que vincula el deterioro de los telómeros con el envejecimiento.
Arriba : Células de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) primarias antes de la senescencia. Tienen forma de huso.
Abajo : Las MEF se volvieron senescentes después de los pases. Las células crecen, se aplanan y expresan β-galactosidasa asociada a la senescencia (SABG, áreas azules), un marcador de la senescencia celular.

La senescencia celular es un fenómeno caracterizado por el cese de la división celular . [1] [2] [3] En sus experimentos durante la década de 1960, Leonard Hayflick y Paul Moorhead descubrieron que los fibroblastos fetales humanos normales en cultivo alcanzan un máximo de aproximadamente 50 duplicaciones de la población celular antes de volverse senescentes. [4] [5] [6] Este proceso se conoce como "senescencia replicativa", o el límite de Hayflick . El descubrimiento de Hayflick de células mortales allanó el camino para el descubrimiento y la comprensión de las vías moleculares del envejecimiento celular. [7] La ​​senescencia celular puede ser iniciada por una amplia variedad de factores inductores de estrés. Estos factores de estrés incluyen eventos dañinos tanto ambientales como internos, crecimiento celular anormal, estrés oxidativo , factores de autofagia , entre muchas otras cosas. [8]

La importancia fisiológica de la senescencia celular se ha atribuido a la prevención de la carcinogénesis y, más recientemente, al envejecimiento, el desarrollo y la reparación de tejidos. [9] Las células senescentes contribuyen al fenotipo del envejecimiento , incluido el síndrome de fragilidad , la sarcopenia y las enfermedades asociadas al envejecimiento . [10] Los astrocitos senescentes y la microglía contribuyen a la neurodegeneración . [11] [12]

Mecanismos celulares

Respuesta al estrés y daño del ADN

Mecanísticamente, la senescencia replicativa puede ser desencadenada por una respuesta de daño del ADN debido al acortamiento de los telómeros . Las células también pueden ser inducidas a la senescencia por daño del ADN en respuesta a especies reactivas de oxígeno (ROS) elevadas, activación de oncogenes y fusión célula-célula . Normalmente, la senescencia celular se alcanza a través de una combinación de una variedad de factores (es decir, tanto el acortamiento de los telómeros como el estrés oxidativo). [13] La respuesta al daño del ADN (DDR) detiene la progresión del ciclo celular hasta que se repara el daño del ADN, como las roturas de doble cadena (DSB). Las células senescentes muestran DDR persistente que parece ser resistente a las actividades de reparación del ADN endógeno . La DDR prolongada activa las quinasas de daño del ADN ATM y ATR. La cascada de fosforilación iniciada por estas dos quinasas causa la detención final del ciclo celular. Dependiendo de la gravedad del daño del ADN, las células pueden ya no ser capaces de someterse a reparación y pasar por apoptosis o senescencia celular. [8] Estas células senescentes en cultivos y tejidos de mamíferos retienen marcadores DSB y DDR. [14] Se ha propuesto que los DSB retenidos son los principales impulsores del proceso de envejecimiento . Las mutaciones en genes relacionados con el mantenimiento del genoma se han vinculado con enfermedades de envejecimiento prematuro , lo que respalda el papel de la senescencia celular en el envejecimiento [15] (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

El agotamiento de NAD+ puede provocar daño al ADN y senescencia celular en las células del músculo liso vascular . [16]

Aunque las células senescentes ya no pueden replicarse, permanecen metabólicamente activas y comúnmente adoptan un fenotipo inmunogénico que consiste en un secretoma proinflamatorio , la regulación positiva de ligandos inmunes, una respuesta pro-supervivencia, expresión génica promiscua (pGE) y tinción positiva para la actividad de β-galactosidasa asociada a la senescencia . [17] Dos proteínas, la beta-galactosidasa asociada a la senescencia y p16 Ink4A , se consideran biomarcadores de la senescencia celular . Sin embargo, esto da como resultado un falso positivo para las células que naturalmente tienen estas dos proteínas, como los macrófagos de tejido en maduración con beta-galactosidasa asociada a la senescencia y las células T con p16 Ink4A . [13]

Las células senescentes pueden sufrir una conversión a un fenotipo inmunogénico que les permite ser eliminadas por el sistema inmunológico. [18] Este fenotipo consiste en un secretoma proinflamatorio , la regulación positiva de ligandos inmunes , una respuesta pro-supervivencia, expresión génica promiscua (pGE) y tinción positiva para la actividad de β-galactosidasa asociada a la senescencia . [17] El núcleo de las células senescentes se caracteriza por focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF) y segmentos de ADN con alteraciones de la cromatina que refuerzan la senescencia (DNA-SCARS). [19] Las células senescentes afectan la supresión tumoral, la cicatrización de heridas y posiblemente el desarrollo embrionario/placentario y un papel patológico en las enfermedades relacionadas con la edad. [20]

Papel de los telómeros

Los telómeros son repeticiones en tándem de ADN al final de los cromosomas que se acortan durante cada ciclo de división celular. [21] Recientemente, el papel de los telómeros en la senescencia celular ha despertado un interés general, especialmente con vistas a los posibles efectos genéticamente adversos de la clonación . También se cree que el acortamiento sucesivo de los telómeros cromosómicos con cada ciclo celular limita el número de divisiones de la célula, lo que contribuye al envejecimiento. Después de un acortamiento suficiente, las proteínas responsables de mantener la estructura del telómero, como TRF2, se desplazan, lo que hace que el telómero se reconozca como un sitio de ruptura de doble cadena. [22] Esto induce la senescencia replicativa. [23] Teóricamente, es posible, tras el descubrimiento del mecanismo exacto de la inmortalidad biológica, diseñar genéticamente células con la misma capacidad. La longitud de la cadena de telómero tiene efectos senescentes; El acortamiento de los telómeros activa alteraciones extensas en el empalme alternativo del ARN que producen toxinas senescentes como la progerina , que degrada el tejido y lo hace más propenso a fallar. [24]

Papel de los oncogenes

BRAF V600E y Ras son dos oncogenes implicados en la senescencia celular. BRAF V600E induce la senescencia a través de la síntesis y secreción de IGFBP7 . [25] Ras activa la cascada MAPK , lo que da como resultado una mayor activación de p53 y una regulación positiva de p16 INK4a . [26] La transición a un estado de senescencia debido a mutaciones de oncogenes es irreversible y se ha denominado senescencia inducida por oncogenes (OIS). [27]

Curiosamente, incluso después de la activación oncogénica de un tejido, varios investigadores han identificado un fenotipo senescente. Los investigadores han identificado [ ¿cuándo? ] un fenotipo senescente en lesiones benignas de la piel que portan mutaciones oncogénicas en pacientes con neurofibroma con un defecto que causa específicamente un aumento de Ras. Este hallazgo ha sido altamente reproducible en lesiones benignas de próstata, en lesiones melanocíticas de ratones transgénicos HGF/SF irradiados con UV, [28] en linfocitos y en la glándula mamaria de ratones transgénicos N-Ras, [29] y en hiperplasias de la glándula pituitaria de ratones con actividad E2F desregulada. [30] La clave de estos hallazgos es que las manipulaciones genéticas que anularon la respuesta de senescencia llevaron a una malignidad en toda regla en esos carcinomas. Como tal, la evidencia sugiere que las células senescentes pueden estar asociadas con etapas premalignas del tumor. Además, se ha especulado que un fenotipo senescente podría servir como un marcador prometedor para la estadificación. Hay dos tipos de senescencia in vitro : la senescencia irreversible, que está mediada por las vías INK4a/Rb y p53, y el fenotipo senescente reversible, que está mediado por p53. Esto sugiere que la vía p53 podría aprovecharse eficazmente como una intervención terapéutica para desencadenar la senescencia y, en última instancia, mitigar la tumorogénesis. [4]

Se ha demostrado que p53 tiene una relevancia terapéutica prometedora en un contexto oncológico. En el artículo de 2007 de la revista Nature de Xue et al., se utilizó RNAi para regular p53 endógeno en un modelo de carcinoma hepático. Xue et al. utilizaron un modelo de ratón de cáncer de hígado quimérico y transdujeron este modelo con el oncogén ras. Tomaron células progenitoras embrionarias, transdujeron esas células con ras oncogénico, junto con la proteína transactivadora de tetraciclina (tta) para controlar la expresión de p53 utilizando doxiciclina, un análogo de tetraciclina y ARN de horquilla corta sensible a tetraciclina (shRNA). En ausencia de Dox, p53 se suprimió activamente a medida que aumentaban los niveles de microARN, por lo que a medida que se administraba Dox, el microARN de p53 se desactivaba para facilitar la expresión de p53. Los cánceres de hígado que expresaban Ras mostraron signos de senescencia después de la reactivación de p53, incluido un aumento de la proteína B-galactosidasa asociada a la senescencia. Incluso si la expresión de p53 se activaba o desactivaba transitoriamente, se observó senescencia a través de SA B-gal. Xue et al. muestran que al reactivar brevemente p53 en tumores sin actividad funcional de p53, se observa regresión tumoral. La inducción de senescencia celular se asoció con un aumento de las citocinas inflamatorias como se esperaba según la SASP. La presencia tanto de senescencia como de un aumento de la actividad inmunitaria es capaz de hacer retroceder y limitar el crecimiento del carcinoma hepático en este modelo de ratón. [31]

Vías de señalización

Existen varias vías de señalización descritas que conducen a la senescencia celular, incluidas las vías p53 y p16 Ink4a . [27] Ambas vías se activan en respuesta a estresores celulares y conducen a la inhibición del ciclo celular. p53 activa p21 que desactiva la quinasa dependiente de ciclina 2 (Cdk 2). Sin Cdk 2, la proteína del retinoblastoma (pRB) permanece en su forma activa, hipofosforilada y se une al factor de transcripción E2F1 , un importante regulador del ciclo celular . [32] Esto reprime los objetivos transcripcionales de E2F1, lo que conduce al arresto del ciclo celular después de la fase G1 .

p16 Ink4a también activa pRB, pero a través de la inactivación de la quinasa dependiente de ciclina 4 (Cdk 4) y la quinasa dependiente de ciclina 6 (Cdk 6). p16 Ink4a es responsable de la inducción de la senescencia prematura inducida por estrés. [32] Esto no es irreversible; el silenciamiento de p16 Ink4a a través de la metilación del promotor o la eliminación del locus p16 Ink4a permite que la célula reanude el ciclo celular si la senescencia fue iniciada por la activación de p16 Ink4a .

La expresión del gen del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) es inducida por una serie de factores de transcripción , incluido C/EBPβ , de los cuales el más importante es NF-κB . [33] Los oncogenes aberrantes , el daño del ADN y el estrés oxidativo inducen las proteínas quinasas activadas por mitógenos , que son los reguladores ascendentes de NF-κB. [34]

La inhibición del objetivo mecanístico de la rapamicina ( mTOR ) suprime la senescencia celular, por lo tanto, la rapamicina inhibe la senescencia celular . [35]

Características de las células senescentes

Las células senescentes son altamente heterogéneas, lo que ha llevado a la mayoría de las autoridades en el campo a creer que no se encontrará un marcador universal de células senescentes y que se requiere un enfoque de múltiples marcadores para la detección de células senescentes. [36] Por esta razón, se creó la Red del Programa de Senescencia Celular para identificar y caracterizar las células senescentes en diferentes tejidos corporales. [36] [37]

Las células senescentes son especialmente comunes en la piel y el tejido adiposo . [10] Las células senescentes suelen ser más grandes que las células no senescentes. [38] La transformación de una célula en división en una célula senescente que no se divide es un proceso lento que puede tardar hasta seis semanas. [38]

Las células senescentes afectan la supresión tumoral, la cicatrización de heridas y posiblemente el desarrollo embrionario/placentario, y desempeñan un papel patológico en las enfermedades relacionadas con la edad. [20] Hay dos vías supresoras tumorales primarias conocidas por mediar la senescencia: p14arf / p53 e INK4A/RB . [4] Más específicamente, el supresor tumoral p16INK4a-pRb y p53 son efectores conocidos de la senescencia. La mayoría de las células cancerosas tienen un p53 mutado y p16INK4a-pRb, lo que permite que las células cancerosas escapen a un destino senescente. [39] La proteína p16 es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) y activa el supresor tumoral Rb. [40] p16 se une a CDK 4/6 para inhibir la actividad de la quinasa e inhibir el supresor tumoral Rb a través de la fosforilación. [41] Se ha demostrado que el supresor tumoral Rb se asocia con E2F1 (una proteína necesaria para la transcripción) en su forma monofosforilada, lo que inhibe la transcripción de genes diana posteriores implicados en la transición G1/S. [42] Como parte de un ciclo de retroalimentación, el aumento de la fosforilación de Rb aumenta la expresión de p16 que inhibe Cdk4/6. La actividad reducida de la cinasa Cdk4/6 da como resultado niveles más altos de la forma hipofosforilada (monofosforilada) de Rb, lo que posteriormente conduce a niveles reducidos de expresión de p16. [41]

La eliminación de células senescentes positivas para p16 INK 4A agregadas puede retrasar la disfunción tisular y, en última instancia, prolongar la vida. En el artículo de 2011 de la revista Nature de Baker et al., se utilizó un nuevo transgén, INK-ATTAC, para eliminar de forma inducible las células senescentes positivas para p16 INK4A mediante la acción de una pequeña molécula que induce la activación de la caspasa 8 , lo que da lugar a la apoptosis. Se utilizó un modelo de ratón BubR1 H/H conocido por experimentar las características clinicopatológicas del envejecimiento (infertilidad, curvatura anormal de la columna vertebral, sarcopenia, cataratas, pérdida de grasa, adelgazamiento dérmico, arritmias, etc.) para probar las consecuencias de la eliminación de p16INK4a. En estos ratones, p16 INK4a se agrega en los tejidos envejecidos, incluidos el músculo esquelético y ocular, y los tejidos adiposos. Baker et al. descubrieron que si se eliminan las células senescentes, es posible retrasar los trastornos asociados a la edad. El p16 no sólo juega un papel importante en el envejecimiento, sino también en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, que conducen progresivamente a un deterioro de la movilidad en la enfermedad avanzada. [40]

En el sistema nervioso, la senescencia se ha descrito en astrocitos y microglia, pero se entiende menos en neuronas. [43] Debido a que la senescencia detiene la división celular, los estudios de senescencia en el cerebro se centraron principalmente en las células gliales y menos estudios se centraron en las neuronas que no se dividen. [44] El análisis de datos de ARN-Seq de núcleo único de cerebros humanos sugirió que p19 es un marcador para neuronas senescentes, que están fuertemente asociadas con neuronas que contienen ovillos neurofibrilares. [45]

SASP

El secretoma de las células senescentes es muy complejo. Los productos se asocian principalmente con la inflamación , la proliferación y los cambios en la matriz extracelular . [46] [39] Un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) que consiste en citocinas inflamatorias , factores de crecimiento y proteasas es otra característica característica de las células senescentes. [47] Hay muchos mecanismos efectores del SASP que utilizan señalización autocrina o paracrina . El SASP induce una respuesta de proteína desplegada en el retículo endoplásmico debido a una acumulación de proteínas desplegadas, lo que resulta en un deterioro proteotóxico de la función celular. [48] La autofagia se regula positivamente para promover la supervivencia, [48] [49] mientras que simultáneamente se induce el inflammaging . [50] [51]

Teniendo en cuenta las citocinas, es probable que las moléculas SASP IL-6 e IL-8 provoquen senescencia sin afectar a las células vecinas sanas. IL-1beta , a diferencia de IL-6 o IL-8, es capaz de inducir senescencia en células normales con señalización paracrina. IL-1beta también depende de la escisión de IL-1 por caspasa-1 , lo que provoca una respuesta proinflamatoria. [52] Los factores de crecimiento, GM-CSF y VEGF también sirven como moléculas SASP. [53] Desde la perspectiva celular, la cooperación de los factores de transcripción NF-κB y C/EBP β aumentan el nivel de expresión de SASP. [39] [54] La regulación de SASP se gestiona a través de un bucle de retroalimentación autocrino a nivel de transcripción , pero lo más importante es un DDR continuo . [55] [56] Las proteínas p53 , p21 , p16ink4a , [57] y Bmi-1 han sido denominadas como factores de señalización de senescencia importantes, lo que les permite servir como marcadores. [58] Otros marcadores registran cambios en la morfología, reorganización de la cromatina , resistencia a la apoptosis , metabolismo alterado, citoplasma agrandado o forma anormal del núcleo . [59] Las SASP tienen efectos distintos según el contexto celular, incluidos efectos inflamatorios o antiinflamatorios y tumorales o antitumorales. Si bien se considera un efecto pro-tumorogénico, es probable que apoyen a las células ya preparadas para el tumor en lugar de cambiar las células sanas a la transformación. [59] Asimismo, funcionan como protectores antitumorales [60] al facilitar la eliminación de células dañadas por los fagocitos . La SASP está asociada con muchas enfermedades relacionadas con la edad, incluida la diabetes tipo 2 [61] y la aterosclerosis. [13] Esto ha motivado a los investigadores a desarrollar fármacos senolíticos para matar y eliminar las células senescentes para mejorar la salud en los ancianos. [13] El núcleo de las células senescentes se caracteriza por focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF) y segmentos de ADN con alteraciones de la cromatina que refuerzan la senescencia (DNA-SCARS). [59]

Eliminación de células senescentes por el sistema inmunológico

Debido a la naturaleza heterogénea de las células senescentes, diferentes células del sistema inmune eliminan diferentes células senescentes. [62] [63] Los componentes específicos de los factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) secretados por las células senescentes atraen y activan diferentes componentes tanto del sistema inmune innato como del adaptativo . [62]

Las células asesinas naturales (células NK) y los macrófagos desempeñan un papel importante en la eliminación de células senescentes. [64] Las células asesinas naturales matan directamente a las células senescentes y producen citocinas que activan a los macrófagos que eliminan las células senescentes. [64] Las células senescentes pueden ser fagocitadas por neutrófilos así como por macrófagos. [65] Los fármacos senolíticos que inducen la apoptosis en células senescentes dependen de las células del sistema inmunológico fagocítico para eliminar las células apoptósicas. [63]

Las células asesinas naturales pueden utilizar los receptores de activación de las células asesinas NKG2D para detectar los ligandos MICA y ULBP2 que se regulan positivamente en las células senescentes. [16] [66] Las células senescentes se eliminan utilizando la proteína citolítica formadora de poros perforina . [65] Los linfocitos T citotóxicos CD8+ también utilizan los receptores NKG2D para detectar células senescentes y promueven la eliminación de manera similar a las células NK. [65]

El envejecimiento del sistema inmunológico ( inmunosenescencia ) produce una disminución de la capacidad del sistema inmunológico para eliminar células senescentes, lo que conduce a un aumento de células senescentes. [64] La inflamación crónica debida a la SASP de las células senescentes también puede reducir la capacidad del sistema inmunológico para eliminar células senescentes. [65] Se ha informado que las células T , las células B y las células NK se vuelven senescentes por sí mismas. [67] Los linfocitos T citotóxicos CD8+ del envejecimiento similar al senescente se vuelven más innatos en estructura y función, pareciéndose a las células NK. [68] Las células del sistema inmunológico pueden ser reclutadas por la SASP a las células senescentes, después de lo cual la SASP de las células senescentes puede inducir a las células del sistema inmunológico a volverse senescentes. [63]

Las células T con receptores de antígenos quiméricos se han propuesto como un medio alternativo a los fármacos senolíticos para la eliminación de células senescentes. [63] Se ha descubierto que los receptores de uroquinasa se expresan en gran medida en células senescentes, lo que lleva a los investigadores a utilizar células T con receptores de antígenos quiméricos para eliminar células senescentes en ratones. [69] [70] Las células asesinas naturales con receptores de antígenos quiméricos se han propuesto como un medio alogénico para eliminar células senescentes. [71]

Senescencia transitoria

Es importante reconocer que la senescencia celular no es inherentemente un fenómeno negativo. Durante la embriogénesis de los mamíferos , la senescencia celular programada desempeña un papel en la remodelación tisular a través de la infiltración de macrófagos y la posterior eliminación de células senescentes. [72] Un estudio sobre el mesonefros y el saco endolinfático en ratones destacó la importancia de la senescencia celular para la morfogénesis final del riñón embrionario y el oído interno, respectivamente. [72]

Sirven para dirigir la reparación y regeneración de los tejidos. [26] La senescencia celular limita la fibrosis durante el cierre de la herida al inducir la detención del ciclo celular en los miofibroblastos una vez que han cumplido su función. [26] Cuando estas células han cumplido estas tareas, el sistema inmunológico las elimina. Este fenómeno se denomina senescencia aguda. [27] La ​​senescencia de las células estrelladas hepáticas podría prevenir la progresión de la fibrosis hepática, aunque esto no se ha implementado como terapia y conllevaría el riesgo de disfunción hepática. [73]

Las consecuencias negativas de la senescencia celular se presentan en la transición de la senescencia aguda a la crónica. Cuando el sistema inmunitario no puede eliminar las células senescentes al ritmo al que se producen las células senescentes, posiblemente como resultado de la disminución de la función inmunitaria con la edad, la acumulación de estas células conduce a una alteración de la homeostasis tisular. [74]

Senescencia celular en enfermedades de mamíferos

Se ha demostrado que el trasplante de sólo unas pocas células senescentes (1 por cada 10.000) en ratones delgados de mediana edad es suficiente para inducir fragilidad, aparición temprana de enfermedades asociadas al envejecimiento y muerte prematura. [75]

Se ha demostrado que los biomarcadores de senescencia celular se acumulan en los tejidos de individuos mayores. [76] Se cree que la acumulación de células senescentes en los tejidos de los vertebrados con la edad contribuye al desarrollo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento , incluida la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , los trastornos endocrinos, incluida la diabetes tipo 2 , y varios tipos de cáncer . [13] [77] [78] [79] [80]

La progeria es otro ejemplo de una enfermedad que puede estar relacionada con la senescencia celular. Se cree que la enfermedad está causada por mutaciones en la respuesta al daño del ADN, el acortamiento de los telómeros o una combinación de ambos. [81] Los síndromes progeroides son todos ejemplos de enfermedades del envejecimiento en las que parece estar implicada la senescencia celular.

Lista de síndromes progeroides

Fármacos senolíticos

El tratamiento de las células senescentes es una estrategia prometedora para superar las enfermedades relacionadas con la edad, aliviar simultáneamente múltiples comorbilidades y mitigar los efectos de la fragilidad . La eliminación de las células senescentes mediante la inducción de la apoptosis es la opción más sencilla, y hay varios agentes que han demostrado lograrlo. [13] Algunos de estos fármacos senolíticos aprovechan las vías antiapoptóticas de las células senescentes (SCAP); la eliminación de la expresión de las proteínas implicadas en estas vías puede provocar la muerte de las células senescentes, dejando células sanas. [83]

Organismos que carecen de senescencia

La senescencia celular no se observa en algunos organismos, incluidas las plantas perennes , las esponjas , los corales y las langostas . En otros organismos, donde se observa senescencia celular, las células eventualmente se vuelven posmitóticas : ya no pueden replicarse a sí mismas a través del proceso de mitosis celular (es decir, las células experimentan senescencia replicativa). Cómo y por qué las células se vuelven posmitóticas en algunas especies ha sido tema de mucha investigación y especulación, pero se ha sugerido que la senescencia celular evolucionó como una forma de prevenir la aparición y propagación del cáncer . [84] Las células somáticas que se han dividido muchas veces habrán acumulado mutaciones de ADN y serían más susceptibles a volverse cancerosas si la división celular continuara. Como tal, se está volviendo evidente que las células senescentes experimentan una conversión a un fenotipo inmunológico que les permite ser eliminadas por el sistema inmunológico. [18]

Véase también

Referencias

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