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Ribosomopatía

Las ribosomopatías son enfermedades causadas por anomalías en la estructura o función de las proteínas que componen los ribosomas o de los genes del ARNr , u otros genes cuyos productos están implicados en la biogénesis de los ribosomas . [1] [2] [3]

ribosomas

Subunidades de ARNr ribosómico
Subunidades de ARNr ribosómico

Los ribosomas son esenciales para la síntesis de proteínas en todos los organismos vivos. Tanto los ribosomas procarióticos como los eucariotas contienen una estructura de ARN ribosómico (ARNr) en el que se encuentran dispuestas una amplia variedad de proteínas ribosómicas (RP). [4] Las ribosomopatías pueden surgir de anomalías del ARNr o de los distintos RP. [ cita necesaria ]

La nomenclatura de las subunidades de ARNr se deriva de la unidad de Svedberg de cada componente , que es un coeficiente de sedimentación de ultracentrífuga , que se ve afectado por la masa y también por la forma. Estas unidades S de las subunidades de ARNr no se pueden agregar simplemente porque representan medidas de velocidad de sedimentación más que de masa. Los ribosomas eucariotas son algo más grandes y complejos que los ribosomas procarióticos. La estructura general del ARNr eucariota 80S está compuesta por una subunidad grande 60S (LSU) y una pequeña subunidad 40S (SSU). [5]

En humanos, una única unidad de transcripción separada por 2 espaciadores transcritos internamente codifica un precursor, 45S . El ADNr 45S precursor está organizado en 5 grupos (cada uno tiene entre 30 y 40 repeticiones) en los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. Estos se transcriben en el nucléolo mediante la ARN polimerasa I. El 45S se procesa en el núcleo a través del ARNr 32S a 28S [6] y 5,8S , [7] y a través del 30S a 18S , [8] como se muestra en el diagrama. 18S es un componente de la subunidad ribosómica 40S. 28S, 5.8S y 5S , [9] que se transcribe de forma independiente, son componentes de 60S. El ADN 5S se presenta en conjuntos en tándem (~200-300 genes 5S verdaderos y muchos pseudogenes dispersos ); el más grande está en el cromosoma 1q41-42. El ARNr 5S se transcribe mediante la ARN polimerasa III . [5] No está completamente claro por qué el ARNr se procesa de esta manera en lugar de transcribirse directamente como ARNr maduro, pero los pasos secuenciales pueden tener un papel en el plegamiento adecuado del ARNr o en el posterior ensamblaje de RP.

Los productos de este procesamiento dentro del núcleo celular son los cuatro tipos principales de ARNr citoplasmático: subunidades 28S, 5,8S, 18S y 5S. [10] : 291  y (citar)(citar) (Las células de mamíferos también tienen 2 tipos de moléculas de ARNr mitocondrial, 12S y 16S .) En los seres humanos, como en la mayoría de los eucariotas, el ARNr 18S es un componente de la subunidad ribosomal 40S, y el La subunidad grande 60S contiene tres especies de ARNr ( 5S , 5.8S y 28S en mamíferos, 25S en plantas). El ARNr 60S actúa como ribozima , catalizando la formación de enlaces peptídicos , mientras que el ARNr 40S controla la complementariedad entre el anticodón del ARNt y el ARNm . [ cita necesaria ]

Enfermedades

La biogénesis anormal de los ribosomas está relacionada con varias enfermedades genéticas humanas . [ cita necesaria ]

La ribosomopatía se ha relacionado con la atrofia del músculo esquelético [11] y es la base de la mayoría de la anemia de Diamond-Blackfan (DBA), [2] el subtipo de disqueratosis congénita ligada al cromosoma X (DKCX), [12] [13] síndrome de Treacher Collins (TCS) , [2] [14] Síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) [15] y síndrome mielodisplásico 5q .(5q-MDS),(citar)(citar) Cirrosis infantil de los indios norteamericanos (NAIC), [16] asplenia congénita aislada (ICAS), [16] [17] [18] [19] y síndrome de Bowen-Conradi (BWCNS), síndrome CHARGE [20] [21] [ 22] [23] y síndrome ANE (ANES). [24]

Se muestran el cromosoma asociado , el genotipo OMIM , el fenotipo y los posibles puntos de alteración:

Varias ribosomopatías comparten características como la insuficiencia hereditaria de la médula ósea, que se caracteriza por un número reducido de células sanguíneas y por una predisposición al cáncer . [5] Otras características pueden incluir anomalías esqueléticas y retraso del crecimiento. [16] Sin embargo, clínicamente estas enfermedades son distintas y no muestran un conjunto consistente de características. [dieciséis]

Anemia de Diamond-Blackfan

Con la excepción de los raros genotipos GATA1 , (citar) la anemia de Diamond-Blackfan (DBA) surge de una variedad de mutaciones que causan ribosomopatías. [35]

Disqueratosis congénita

El subtipo de disqueratosis congénita ligada al cromosoma X (DKCX) [ cita necesaria ]

Síndrome de Shwachman-Diamond

El síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) es causado por mutaciones bialélicas en la proteína SBDS que afectan su capacidad para acoplar la hidrólisis de GTP por la GTPasa EFL1 a la liberación de eIF6 de la subunidad 60S. [36] Clínicamente, el SDS afecta múltiples sistemas, causando anomalías óseas y disfunción pancreática y neurocognitiva. [37] El SBDS se asocia con la subunidad 60S en células humanas y tiene un papel en la unión de subunidades y la activación traslacional en modelos de levadura. [ cita necesaria ]

5q- síndrome mielodisplásico

El síndrome mielodisplásico 5q (MDS) [37] se asocia con una haploinsuficiencia adquirida de RPS14 , [37] un componente de la subunidad ribosomal pequeña de eucariotas (40S) . [5] RPS14 es fundamental para el ensamblaje de 40S, y el agotamiento de RPS14 en células CD34 (+) humanas es suficiente para recapitular el defecto 5q- de la eritropoyesis preservando los megacariocitos . [5]

Síndrome de Treacher Collins

Síndrome de Treacher Collins (STC)

Hipoplasia cartílago-cabello

Hipoplasia de cartílago-cabello (CHH): algunas fuentes lo enumeran con seguridad como ribosomopatía, otras lo cuestionan [ cita necesaria ]

Cirrosis infantil de los indios norteamericanos

NAIC es una anomalía autosómica recesiva del gen UTP4 , que codifica cirhin. La ictericia neonatal avanza con el tiempo hasta convertirse en cirrosis biliar con fibrosis hepática grave .

Asplenia congénita aislada

Síndrome de Bowen-Conradi

El síndrome de Bowen-Conradi (BCS [38] o BWCNS [39] ) es una anomalía autosómica recesiva del gen EMG1 , que desempeña un papel en el ensamblaje de las subunidades ribosómicas pequeñas (SSU). [38] [40] [41] La mayoría de los niños afectados provienen de familias huteritas de América del Norte , pero BWCNS puede afectar a otros grupos de población. [39] [42] Se observa dismorfología esquelética [39] [42] y la falla grave del crecimiento prenatal y posnatal generalmente conduce a la muerte al año de edad. [43]

Otro

Cáncer colorrectal familiar tipo X

A diferencia de las mutaciones de los 5 genes asociados con la reparación de errores de coincidencia del ADN , que se asocian con el síndrome de Lynch con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) debido a la inestabilidad de los microsatélites , el cáncer colorrectal familiar (CCR) tipo X (FCCX) da lugar a HNPCC a pesar de la estabilidad de los microsatélites. . [44] Lo más probable es que FCCX sea etiológicamente heterogéneo, pero RPS20 puede estar implicado en algunos casos. [44]

p53

La vía p53 es fundamental para el fenotipo de ribosopatía. [45] El estrés ribosomal desencadena la activación de la vía de señalización p53. [46] [47]

Cáncer

Las células cancerosas tienen nucléolos grandes y de forma irregular , que pueden corresponder a una regulación positiva de la transcripción de genes ribosomales y, por lo tanto, a una alta proliferación celular . Los oncogenes , como c-Myc , pueden regular positivamente la transcripción del ADNr de forma directa e indirecta. Los supresores de tumores como Rb y p53 , por otro lado, pueden suprimir la biogénesis de los ribosomas. Además, el nucléolo es un importante sensor celular del estrés y desempeña un papel clave en la activación de p53.

La ribosomopatía se ha relacionado con la patología de diversas neoplasias malignas. [45] Varias ribosomopatías se asocian con una mayor tasa de cáncer. Por ejemplo, tanto el SDS como el síndrome 5q provocan una alteración de la hematopoyesis y una predisposición a la leucemia . [37] Además, se han encontrado defectos adquiridos en proteínas ribosómicas que no han sido implicados en ribosomopatías congénitas en leucemia/linfoma linfoblástico T , cáncer de estómago y cáncer de ovario . [3]

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