La nomenclatura de las subunidades de ARNr se deriva de la unidad de Svedberg de cada componente , que es un coeficiente de sedimentación de ultracentrífuga , que se ve afectado por la masa y también por la forma. Estas unidades S de las subunidades de ARNr no se pueden agregar simplemente porque representan medidas de velocidad de sedimentación más que de masa. Los ribosomas eucariotas son algo más grandes y complejos que los ribosomas procarióticos. La estructura general del ARNr eucariota 80S está compuesta por una subunidad grande 60S (LSU) y una pequeña subunidad 40S (SSU). [5]
En humanos, una única unidad de transcripción separada por 2 espaciadores transcritos internamente codifica un precursor, 45S . El ADNr 45S precursor está organizado en 5 grupos (cada uno tiene entre 30 y 40 repeticiones) en los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. Estos se transcriben en el nucléolo mediante la ARN polimerasa I. El 45S se procesa en el núcleo a través del ARNr 32S a 28S [6] y 5,8S , [7] y a través del 30S a 18S , [8] como se muestra en el diagrama. 18S es un componente de la subunidad ribosómica 40S. 28S, 5.8S y 5S , [9] que se transcribe de forma independiente, son componentes de 60S. El ADN 5S se presenta en conjuntos en tándem (~200-300 genes 5S verdaderos y muchos pseudogenes dispersos ); el más grande está en el cromosoma 1q41-42. El ARNr 5S se transcribe mediante la ARN polimerasa III . [5] No está completamente claro por qué el ARNr se procesa de esta manera en lugar de transcribirse directamente como ARNr maduro, pero los pasos secuenciales pueden tener un papel en el plegamiento adecuado del ARNr o en el posterior ensamblaje de RP.
Los productos de este procesamiento dentro del núcleo celular son los cuatro tipos principales de ARNr citoplasmático: subunidades 28S, 5,8S, 18S y 5S. [10] : 291 y (citar)(citar) (Las células de mamíferos también tienen 2 tipos de moléculas de ARNr mitocondrial, 12S y 16S .) En los seres humanos, como en la mayoría de los eucariotas, el ARNr 18S es un componente de la subunidad ribosomal 40S, y el La subunidad grande 60S contiene tres especies de ARNr ( 5S , 5.8S y 28S en mamíferos, 25S en plantas). El ARNr 60S actúa como ribozima , catalizando la formación de enlaces peptídicos , mientras que el ARNr 40S controla la complementariedad entre el anticodón del ARNt y el ARNm . [ cita necesaria ]
Varias ribosomopatías comparten características como la insuficiencia hereditaria de la médula ósea, que se caracteriza por un número reducido de células sanguíneas y por una predisposición al cáncer . [5] Otras características pueden incluir anomalías esqueléticas y retraso del crecimiento. [16] Sin embargo, clínicamente estas enfermedades son distintas y no muestran un conjunto consistente de características. [dieciséis]
El síndrome de Shwachman-Diamond (SDS) es causado por mutaciones bialélicas en la proteína SBDS que afectan su capacidad para acoplar la hidrólisis de GTP por la GTPasa EFL1 a la liberación de eIF6 de la subunidad 60S. [36] Clínicamente, el SDS afecta múltiples sistemas, causando anomalías óseas y disfunción pancreática y neurocognitiva. [37] El SBDS se asocia con la subunidad 60S en células humanas y tiene un papel en la unión de subunidades y la activación traslacional en modelos de levadura. [ cita necesaria ]
El síndrome de Bowen-Conradi (BCS [38] o BWCNS [39] ) es una anomalía autosómica recesiva del gen EMG1 , que desempeña un papel en el ensamblaje de las subunidades ribosómicas pequeñas (SSU). [38] [40] [41] La mayoría de los niños afectados provienen de familias huteritas de América del Norte , pero BWCNS puede afectar a otros grupos de población. [39] [42] Se observa dismorfología esquelética [39] [42] y la falla grave del crecimiento prenatal y posnatal generalmente conduce a la muerte al año de edad. [43]
Otro
Cáncer colorrectal familiar tipo X
A diferencia de las mutaciones de los 5 genes asociados con la reparación de errores de coincidencia del ADN , que se asocian con el síndrome de Lynch con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) debido a la inestabilidad de los microsatélites , el cáncer colorrectal familiar (CCR) tipo X (FCCX) da lugar a HNPCC a pesar de la estabilidad de los microsatélites. . [44] Lo más probable es que FCCX sea etiológicamente heterogéneo, pero RPS20 puede estar implicado en algunos casos. [44]
p53
La vía p53 es fundamental para el fenotipo de ribosopatía. [45] El estrés ribosomal desencadena la activación de la vía de señalización p53. [46] [47]
Cáncer
Las células cancerosas tienen nucléolos grandes y de forma irregular , que pueden corresponder a una regulación positiva de la transcripción de genes ribosomales y, por lo tanto, a una alta proliferación celular . Los oncogenes , como c-Myc , pueden regular positivamente la transcripción del ADNr de forma directa e indirecta. Los supresores de tumores como Rb y p53 , por otro lado, pueden suprimir la biogénesis de los ribosomas. Además, el nucléolo es un importante sensor celular del estrés y desempeña un papel clave en la activación de p53.
La ribosomopatía se ha relacionado con la patología de diversas neoplasias malignas. [45] Varias ribosomopatías se asocian con una mayor tasa de cáncer. Por ejemplo, tanto el SDS como el síndrome 5q provocan una alteración de la hematopoyesis y una predisposición a la leucemia . [37] Además, se han encontrado defectos adquiridos en proteínas ribosómicas que no han sido implicados en ribosomopatías congénitas en leucemia/linfoma linfoblástico T , cáncer de estómago y cáncer de ovario . [3]
Referencias
^ Nakhoul H, Ke J, Zhou X, Liao W, Zeng SX, Lu H (2014). "Ribosomopatías: mecanismos de la enfermedad". Clin Med Insights Trastorno de la sangre . 7 : 7–16. doi :10.4137/CMBD.S16952. PMC 4251057 . PMID 25512719.
^ abc Narla A, Ebert BL (abril de 2010). "Ribosomopatías: trastornos humanos de la disfunción de los ribosomas". Sangre . 115 (16): 3196–205. doi :10.1182/sangre-2009-10-178129. PMC 2858486 . PMID 20194897.
^ ab De Keersmaecker K, Sulima SO, Dinman JD (febrero de 2015). "Ribosomopatías y la paradoja de la hipo o hiperproliferación celular". Sangre . 125 (9): 1377–82. doi :10.1182/sangre-2014-10-569616. PMC 4342353 . PMID 25575543.
^ Ban N, Beckmann R, Cate JH, Dinman JD, Dragon F, Ellis SR, et al. (Febrero 2014). "Un nuevo sistema para nombrar proteínas ribosómicas". Estructura de opinión actual Biol . 24 : 165–9. doi :10.1016/j.sbi.2014.01.002. PMC 4358319 . PMID 24524803.
^ abcde Ruggero D, Shimamura A (octubre de 2014). "Insuficiencia de la médula: una ventana a la biología de los ribosomas". Sangre . 124 (18): 2784–92. doi : 10.1182/sangre-2014-04-526301. PMC 4215310 . PMID 25237201.
^ "ARN ribosómico 28S de Homo sapiens". Centro Nacional de Información Biotecnológica. 4 de febrero de 2017.
^ "ARN ribosómico de Homo sapiens 5.8S". Centro Nacional de Información Biotecnológica. 10 de febrero de 2017.
^ "ARN ribosómico 18S de Homo sapiens". Centro Nacional de Información Biotecnológica. 4 de febrero de 2017.
^ "ARN ribosómico de Homo sapiens 5S". Centro Nacional de Información Biotecnológica. 3 de septiembre de 2020.
^ Connolly, Martín (2017). "miR-424-5p reduce el ARN ribosómico y la síntesis de proteínas en la atrofia muscular". Revista de Caquexia, Sarcopenia y Músculo . 9 (2): 400–416. doi :10.1002/jcsm.12266. PMC 5879973 . PMID 29215200.
^ Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 305000: Disqueratosis congénita ligada al cromosoma X; DKCX. Universidad Johns Hopkins. [1]
^ Stumpf CR, Ruggero D (agosto de 2011). "El canceroso aparato de traducción". Opinión actual Genet Dev . 21 (4): 474–83. doi :10.1016/j.gde.2011.03.007. PMC 3481834 . PMID 21543223.
^ Dauwerse JG, Dixon J, Seland S, Ruivenkamp CA, van Haeringen A, Hoefsloot LH, et al. (Enero de 2011). "Las mutaciones en genes que codifican subunidades de las ARN polimerasas I y III provocan el síndrome de Treacher Collins". Nat Genet . 43 (1): 20-2. doi :10.1038/ng.724. PMID 21131976. S2CID 205357102.
^ Narla A, Hurst SN, Ebert BL (febrero de 2011). "Defectos de los ribosomas en trastornos de la eritropoyesis". Int J Hematol . 93 (2): 144-149. doi :10.1007/s12185-011-0776-0. PMC 3689295 . PMID 21279816.
^ Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 271400: Asplenia, congénita aislada; ICAS. Universidad Johns Hopkins. [2]
^ Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 150370: Proteína ribosómica SA; RPSA. Universidad Johns Hopkins. [3]
^ Bolze A, Mahlaoui N, Byun M, Turner B, Trede N, Ellis SR, et al. (Mayo 2013). "Haploinsuficiencia de la proteína ribosómica SA en humanos con asplenia congénita aislada". Ciencia . 340 (6135): 976–8. Código bibliográfico : 2013 Ciencia... 340..976B. doi : 10.1126/ciencia.1234864. PMC 3677541 . PMID 23579497.
^ Wong, MT; Schölvinck, EH; Lambeck, AJ; Van Ravenswaaij-Arts, CM (2015). "Síndrome CHARGE: una revisión de los aspectos inmunológicos". Revista europea de genética humana . 23 (11): 1451–9. doi :10.1038/ejhg.2015.7. PMC 4613462 . PMID 25689927.
^ Martín, DM (2015). "Trastornos epigenéticos del desarrollo: síndrome CHARGE, un estudio de caso". Informes actuales de medicina genética . 3 (1): 1–7. doi :10.1007/s40142-014-0059-1. PMC 4325366 . PMID 25685640.
^ Hsu, P; Mamá, A; Wilson, M; Williams, G; Curota, J; Munns, CF; Más, S (2014). "Síndrome CHARGE: una revisión". Revista de Pediatría y Salud Infantil . 50 (7): 504–11. doi : 10.1111/jpc.12497 . PMID 24548020.
^ Janssen, N; Bergman, JE; Swertz, MA; Tranebjaerg, L; Lodahl, M; Schoots, J; Hofstra, RM; Van Ravenswaaij-Arts, CM; Hoefsloot, LH (2012). "Actualización de la mutación del gen CHD7 implicado en el síndrome CHARGE". Mutación humana . 33 (8): 1149–60. doi : 10.1002/humu.22086 . PMID 22461308. S2CID 36401168.
^ 612079
^ abc Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 105650: Anemia de Diamond-Blackfan. Universidad Johns Hopkins. [4]
^ Gazda HT, Grabowska A, Mérida-Long LB, Latawiec E, Schneider HE, Lipton JM, et al. (Diciembre de 2006). "El gen de la proteína ribosómica S24 está mutado en la anemia de Diamond-Blackfan". Soy J Hum Genet . 79 (6): 1110–8. doi :10.1086/510020. PMC 1698708 . PMID 17186470.
^ Cmejla R, Cmejlova J, Handrkova H, Petrak J, Pospisilova D (diciembre de 2007). "El gen de la proteína ribosómica S17 (RPS17) está mutado en la anemia de Diamond-Blackfan". Hum mutat . 28 (12): 1178–82. doi :10.1002/humu.20608. PMID 17647292. S2CID 22482024.
^ Farrar JE, Nater M, Caywood E, McDevitt MA, Kowalski J, Takemoto CM y col. (Septiembre de 2008). "Anomalías de la proteína de la subunidad ribosomal grande, Rpl35a, en la anemia de Diamond-Blackfan". Sangre . 112 (5): 1582–92. doi : 10.1182/sangre-2008-02-140012. PMC 2518874 . PMID 18535205.
^ abc Gazda HT, Sheen MR, Vlachos A, Choesmel V, O'Donohue MF, Schneider H, et al. (Diciembre de 2008). "Las mutaciones de las proteínas ribosómicas L5 y L11 se asocian con paladar hendido y pulgares anormales en pacientes con anemia de Diamond-Blackfan". Soy J Hum Genet . 83 (6): 769–80. doi :10.1016/j.ajhg.2008.11.004. PMC 2668101 . PMID 19061985.
^ Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 603632: Proteína ribosómica S10; RPS10. Universidad Johns Hopkins. [5]
^ ab Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 603701: Proteína ribosómica S26; RPS26. Universidad Johns Hopkins. [6]
^ Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 604174: Proteína ribosómica L15; RPL15. Universidad Johns Hopkins. [7]
^ 300126
^ Liberado EF, Prieto JL, McCann KL, McStay B, Baserga SJ (2012). "NOL11, implicado en la patogénesis de la cirrosis infantil de los indios norteamericanos, es necesario para la transcripción y el procesamiento del pre-ARNr". PLOS Genet . 8 (8): e1002892. doi : 10.1371/journal.pgen.1002892 . PMC 3420923 . PMID 22916032.
^ Boria I, Garelli E, Gazda HT, Aspesi A, Quarello P, Pavesi E, et al. (Diciembre de 2010). "La base ribosómica de la anemia Diamond-Blackfan: mutación y actualización de la base de datos". Hum mutat . 31 (12): 1269–79. doi :10.1002/humu.21383. PMC 4485435 . PMID 20960466.
^ Finch AJ, Hilcenko C, Basse N, Drynan LF, Goyenechea B, Menne TF, et al. (mayo de 2011). "El desacoplamiento de la hidrólisis de GTP de la liberación de eIF6 en el ribosoma provoca el síndrome de Shwachman-Diamond". Desarrollo de genes . 25 (9): 917–29. doi :10.1101/gad.623011. PMC 3084026 . PMID 21536732.
^ abcd Burwick N, Shimamura A, Liu JM (abril de 2011). "Trastornos de la función ribosomal de la anemia de Blackfan no Diamond: síndrome de Shwachman Diamond y síndrome 5q-". Semín Hematol . 48 (2): 136–43. doi :10.1053/j.seminhematol.2011.01.002. PMC 3072806 . PMID 21435510.
^ ab Sondalle SB, Baserga SJ (junio de 2014). "Enfermedades humanas del proceso SSU". Biochim Biophys Acta . 1842 (6): 758–64. doi :10.1016/j.bbadis.2013.11.004. PMC 4058823 . PMID 24240090.
^ abc Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 211180: XXX. Universidad Johns Hopkins. [8]
^ Herencia mendeliana en línea en el hombre. Entrada OMIM 611531: Esencial para el crecimiento mitótico 1, S. cervevisiae, homólogo de; EMG1. Universidad Johns Hopkins. [9]
^ De Souza RA (febrero de 2010). "Resuelto el misterio detrás del síndrome de Bowen-Conradi: un nuevo defecto de biogénesis de ribosomas". Clin Genet . 77 (2): 116–8. doi :10.1111/j.1399-0004.2009.01304.x. PMID 20096068. S2CID 140113474.
^ ab Armistead J, Khatkar S, Meyer B, Mark BL, Patel N, Coghlan G, et al. (junio de 2009). "La mutación de un gen esencial para la biogénesis de los ribosomas, EMG1, provoca el síndrome de Bowen-Conradi". Soy J Hum Genet . 84 (6): 728–39. doi :10.1016/j.ajhg.2009.04.017. PMC 2694972 . PMID 19463982.
^ Armistead J, Patel N, Wu X, Hemming R, Chowdhury B, Basra GS y otros. (mayo de 2015). "La detención del crecimiento en la ribosomopatía, el síndrome de Bowen-Conradi, se debe a una proliferación celular drásticamente reducida y a un defecto en la progresión mitótica". Biochim Biophys Acta . 1852 (5): 1029–37. doi : 10.1016/j.bbadis.2015.02.007 . PMID 25708872.
^ ab Stoffel EM, Eng C (septiembre de 2014). "Secuenciación del exoma en cáncer colorrectal familiar: búsqueda de agujas en pajares". Gastroenterología . 147 (3): 554–6. doi : 10.1053/j.gastro.2014.07.031 . PMID 25075943.
^ ab Raiser DM, Narla A, Ebert BL (marzo de 2014). "La importancia emergente de la disfunción ribosómica en la patogénesis de los trastornos hematológicos". Linfoma de Leuk . 55 (3): 491–500. doi :10.3109/10428194.2013.812786. PMID 23863123. S2CID 1259487.
^ Zhou X, Liao WJ, Liao JM, Liao P, Lu H (abril de 2015). "Proteínas ribosómicas: funciones más allá del ribosoma". J Mol Cell Biol . 7 (2): 92-104. doi :10.1093/jmcb/mjv014. PMC 4481666 . PMID 25735597.
^ Wang W, Nag S, Zhang X, Wang MH, Wang H, Zhou J, Zhang R (marzo de 2015). "Proteínas ribosómicas y enfermedades humanas: patogénesis, mecanismos moleculares e implicaciones terapéuticas". Med Res Rev. 35 (2): 225–85. doi :10.1002/med.21327. PMC 4710177 . PMID 25164622.