La proteína 6 asociada a la muerte, también conocida como Daxx, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DAXX . [5] [6]
Daxx, una proteína asociada al dominio de muerte , se descubrió por primera vez a través de su interacción citoplasmática con el receptor de muerte clásico Fas . Se la ha asociado con la heterocromatina y los PML-NB (cuerpos nucleares de leucemia promielocítica) y se la ha implicado en muchos procesos nucleares, incluida la transcripción y la regulación del ciclo celular .
Este gen codifica una proteína multifuncional que reside en múltiples ubicaciones en el núcleo y el citoplasma . Daxx sirve como una chaperona de histona específica H3.3, interactuando con un dímero H3.3/H4. [7] Interactúa con una amplia variedad de proteínas, como el antígeno de apoptosis Fas, la proteína C del centrómero y el factor de transcripción homólogo 1 del oncogén E26 del virus de la eritroblastosis ( ETS1 ). En el núcleo, la proteína codificada funciona como un potente represor de la transcripción que se une a los factores de transcripción sumoilados. Su represión puede aliviarse mediante el secuestro de esta proteína en los cuerpos nucleares o nucléolos de la leucemia promielocítica . Esta proteína también se asocia con los centrómeros en la fase G2 . En el citoplasma, la proteína codificada puede funcionar para regular la apoptosis. La localización subcelular y la función de esta proteína están moduladas por modificaciones postraduccionales, incluyendo sumoilación , fosforilación y poliubiquitinación. [8]
La expresión de Daxx es uniforme en todo el cuerpo, excepto en los testículos y el timo , donde la expresión de la proteína es especialmente alta. A nivel celular, Daxx se encuentra en el citoplasma , interactuando con el receptor Fas u otras moléculas citoplasmáticas, así como en el núcleo , donde interactúa con algunas estructuras subnucleares. Se conocen otras proteínas interactuantes, pero no siempre se comprende la función específica y la relevancia de esta interacción.
Cuando el PML-NB está ausente o interrumpido, Daxx se deslocaliza y no se produce apoptosis. Esta interacción se demostró cuando se trataron células PML-NB interrumpidas y Daxx se relocalizó con el PML-NB. ATRX , un componente de heterocromatina centromérico, se co-localiza con Daxx. Esta asociación se encuentra principalmente en la fase S del ciclo celular. La falta de expresión de Daxx conduce al mal funcionamiento de la fase S y se forman células con dos núcleos. Otro componente centromérico, CENP-C, se asocia con Daxx durante la interfase . Si bien al principio se dijo que Daxx era una "proteína de la muerte", se sugiere que la asociación con componentes centroméricos conduce a otra función de Daxx.
La estimulación del receptor Fas hace que Daxx se transloque fuera del núcleo y hacia el citoplasma. La descomposición de la glucosa produce especies reactivas de oxígeno ( ROS ). Estas inducen a Daxx extracelular a translocalizarse hacia el citoplasma tras una asociación con ASK1 (quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1). Otro mecanismo para la importación exógena de Daxx involucra a CRM1 . Este mecanismo de transporte depende de la fosforilación. Sin embargo, no se sabe si los estímulos del receptor Fas o la sobreexpresión de ASK1 son causados por la exportación mediada por ROS o CRM1.
Después de la estimulación Fas, Daxx se activa y desempeña su papel de proteína proapoptótica en la activación de la vía de la quinasa N-terminal c-JUN ( JNK ). Esta vía normalmente regula la muerte celular inducida por estrés. También es esencial para el desarrollo del sistema nervioso mediante muerte celular programada. El verdadero proceso apoptótico comienza después de activar esta vía. Daxx no activa a JNK en sí, sino a la quinasa JNK corriente arriba, la quinasa ASK1 . También se descubrió algún tipo de sistema de retroalimentación positiva; JNK activa HIPK2 , que representa la translocación de Daxx nuclear al citoplasma. A su vez, Daxx activa ASK1.
El TGF-β regula una variedad de procesos de desarrollo celular, entre ellos el crecimiento, la diferenciación, la proliferación y la muerte celular. Daxx interactúa con el receptor de tipo II del TGF-β uniéndose al dominio C-terminal de la proteína. Cuando la célula se trata con TGF-β, HIPK2 , una quinasa nuclear, fosforila a Daxx y el Daxx activado, a su vez, activa la vía JNK (consulte la figura "La vía Daxx").
La degradación de la glucosa produce ROS, que conduce a la producción y relocalización de Daxx, activando a su vez la vía JNK. Otro inductor de la producción de Daxx es la exposición a la radiación UV. ASK1 será transportado al núcleo cuando se use la irradiación UV para tratar la célula. Todavía se desconoce si ASK1 se une a Daxx, debido a la irradiación UV. Otra propiedad importante de muerte celular de Daxx es la asociación con PML-NB. Se demostró que Daxx se asocia con Pml solo cuando se expone a un alto estrés oxidativo o irradiación UV. Otro estudio mostró la pérdida de la función proapoptótica de Daxx en el caso de un mutante sin Pml.
Una propiedad bastante sorprendente de Daxx es su función antiapoptótica. Cuando Daxx no se expresaba o se interrumpía durante el desarrollo embrionario, daba como resultado una letalidad en una etapa temprana. Otros estudios demostraron que la falta del gen Daxx causaba una mayor tasa de apoptosis en las células madre embrionarias . Solo cuando Daxx estaba unido a Pml se observaban tasas de apoptosis más altas, lo que sugiere que el Daxx citoplasmático asociado tiene el papel de una molécula antiapoptótica.
La omnipresencia de Daxx en el núcleo celular sugiere que la proteína también puede funcionar como un factor de transcripción . Aunque no contiene dominios de unión al ADN conocidos , Daxx puede interactuar y suprimir varios factores de transcripción, como p53 , p73 y NF-κB . Daxx también bloquea o inhibe otras proteínas además de los factores de transcripción, como el regulador de la vía TGF-β , Smad4 , lo que le confiere a Daxx un papel importante en la señalización de TGF-β.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .