stringtranslate.com

Inhibidor de proteína C

El inhibidor de la proteína C (PCI, SERPINA5) es un inhibidor de la serina proteasa ( serpina ) que limita la actividad de la proteína C (un anticoagulante ).

"Un fragmento N-terminal de PCI es un posible biomarcador sérico del cáncer de próstata" . [5]

El inhibidor de la proteína C es activado por la heparina frente a la trombina. [6]

El inhibidor de la proteína C (PCI) es un inhibidor de la serina proteasa de tipo serpina que se encuentra en la mayoría de los tejidos y fluidos, incluidos el plasma sanguíneo, el plasma seminal y la orina humana. [7] Es una glicoproteína de 52 kD y pertenece a la superfamilia de proteínas inhibidoras de la serina proteasa (Serpin). [7] En un principio el inhibidor de la proteína C (PCI) se identificó como un inhibidor de la proteína C activada (APC), actualmente está claro que este inhibidor tiene una especificidad expansiva, inhibiendo varias enzimas de la coagulación sanguínea, entre ellas la trombina y el factor Xa . [8] [9]

Aislamiento

Al principio, el inhibidor de la proteína C (PCI) fue identificado originalmente en plasma humano por Griffin y Marlar [10] y el primer aislamiento fue realizado por Suzuki et al. [11] El inhibidor de la proteína C (PCI) se puede aislar del plasma humano mediante un procedimiento cromatográfico ordinario que consiste en adsorción de citrato de bario, fraccionamiento con polietilenglicol , tratamiento con DEAE-Sefarosa CL-6B, fraccionamiento con sulfato de amonio, cromatografía con sulfato de dextrano-agarosa y filtración en gel. en cromatografía ACA-44 y DEAE-Sephacel. [11] [12]

Estructura

La estructura (estructura primaria) del inhibidor de la proteína C se dedujo de su secuencia de nucleótidos de ADNc . El inhibidor de la proteína C humana tiene un péptido señal de 19 aminoácidos . [13]

organización genética

El estudio del ADN genómico mediante mapeo de restricción, análisis de reacción en cadena de la polimerasa y secuenciación del ADN mostró que el gen tenía 11,5 kilobases de longitud y constaba de cinco exones separados por cuatro intrones . [12] El código genético del inhibidor de la proteína C es similar al de la alfa 1-antitripsina y al alfa 1-antiquimotripsina . [12]

Metabolismo

Se ha descubierto que el tiempo medio de degradación in vivo del inhibidor de la proteína C en plasma es de 23 horas, mientras que el tiempo medio de degradación del inhibidor de la proteína C y del complejo de proteína C es de 20 minutos. [14]

Unión con heparina

Los inhibidores de la proteína C tienen la capacidad de inhibir la proteína C, la trombina y otras enzimas estimuladas por la heparina. El sitio de unión a heparina del inhibidor de la proteína C se encuentra en la región 264-283. [9] La heparina aumenta la tasa de inhibición que conduce al cambio conformacional en la estructura de la proteína C y otras proteasas. El sitio de unión de la heparina es diferente para el inhibidor de la proteína C y otras proteasas [14] La heparina regula la actividad del inhibidor de la proteína C (PCI) y además su especificidad en aquellos sistemas donde hay presencia de dos o más proteasas diana. [15]

Significación clínica

Como agente antimicrobiano.

El inhibidor de la proteína C interactúa con la membrana lipídica, lo que posteriormente conduce a la permeabilización del patógeno bacteriano que ejerce la actividad antimicrobiana. Inhibidor de la proteína C, un potente agente antimicrobiano que tiene la capacidad de destruir la pared celular bacteriana y provocar la muerte de las bacterias. [dieciséis]

Reproducción

El inhibidor de la proteína C reduce significativamente la fertilización al inhibir tanto la unión como la penetración de los ovocitos de hámster de la zona libre por parte del esperma humano. Este efecto del PCI depende de la dosis, ya que el PCI 0,04 MicroM inhibió el 50% de la capacidad de unión y penetración. [17]

Inhibición del crecimiento tumoral.

La PCI comunicada por células malignas sofoca la invasión tumoral al impedir el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa y restringe el desarrollo del tumor y la metástasis , que es independiente de su actividad inhibidora de la proteasa. [18]

Deficiencia

La deficiencia del inhibidor de la proteína C en el cuerpo humano puede causar infertilidad masculina. El inhibidor de la proteína C tiene un papel en la reproducción, ya que tiene la capacidad de inhibir la proteasa acrosina del esperma . [19] Grandes cantidades de inhibidor de la proteína C circulan en el órgano reproductor masculino como proteína plasmática. [19] Cualquiera de las deficiencias o la presencia de un inhibidor de la proteína C inactivo puede provocar infertilidad masculina. [20]

Interacciones

A menudo se ha demostrado que el inhibidor de la proteína C interactúa con el antígeno prostático específico , [21] [22] la proteína C [23] [24] y PLAU . [23] [25]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000188488 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000041550 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Rosenzweig CN, Zhang Z, Sun X, Sokoll LJ, Osborne K, Partin AW, Chan DW (marzo de 2009). "Predicción de la recurrencia bioquímica del cáncer de próstata mediante un panel de biomarcadores proteómicos séricos". La Revista de Urología . 181 (3): 1407–14. doi :10.1016/j.juro.2008.10.142. PMC 4130150 . PMID  19157448. 
  6. ^ Huntington JA (junio de 2013). "Inhibición de trombina por las serpinas". Revista de Trombosis y Hemostasia . 11 (Suplemento 1): 254–64. doi : 10.1111/jth.12252 . PMID  23809129.
  7. ^ ab Laurell M, Christensson A, Abrahamsson PA, Stenflo J, Lilja H (abril de 1992). "Inhibidor de la proteína C en los fluidos corporales humanos. El plasma seminal es rico en antígeno inhibidor derivado de células de todo el sistema reproductivo masculino". La Revista de Investigación Clínica . 89 (4): 1094–101. doi :10.1172/JCI115689. PMC 442965 . PMID  1372913. 
  8. ^ Boulaftali Y, Adam F, Venisse L, Ollivier V, Richard B, Taieb S, Monard D, Favier R, Alessi MC, Bryckaert M, Arocas V, Jandrot-Perrus M, Bouton MC (enero de 2010). "Propiedades anticoagulantes y antitrombóticas de la proteasa plaquetaria nexin-1". Sangre . 115 (1): 97-106. doi : 10.1182/sangre-2009-04-217240 . PMID  19855083.
  9. ^ ab Pratt CW, Church FC (mayo de 1992). "Unión de heparina al inhibidor de la proteína C" (PDF) . La Revista de Química Biológica . 267 (13): 8789–94. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50348-9 . PMID  1315738.
  10. ^ Marlar RA, Griffin JH (1980). "Deficiencia de inhibidor de la proteína C en la enfermedad por deficiencia combinada de factor V/VIII". La Revista de Investigación Clínica . 66 (5): 1186–9. doi :10.1172/JCI109952. PMC 371561 . PMID  6253526. 
  11. ^ ab Suzuki K, Nishioka J, Hashimoto S (1983). "Inhibidor de la proteína C. Purificación a partir de plasma humano y caracterización". La Revista de Química Biológica . 258 (1): 163–8. doi : 10.1016/S0021-9258(18)33235-6 . PMID  6294098.
  12. ^ abc Meijers JC, Chung DW (agosto de 1991). "Organización del gen que codifica el inhibidor de la proteína C humana (inhibidor del activador del plasminógeno-3). Asignación del gen al cromosoma 14". La Revista de Química Biológica . 266 (23): 15028–34. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98581-9 . PMID  1714450.
  13. ^ Suzuki K, Deyashiki Y, Nishioka J, Kurachi K, Akira M, Yamamoto S, Hashimoto S (enero de 1987). "Caracterización de un ADNc para el inhibidor de la proteína C humana. Un nuevo miembro de la superfamilia de inhibidores de la serina proteasa plasmática". La Revista de Química Biológica . 262 (2): 611–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)75827-X . PMID  3027058.
  14. ^ ab Suzuki K (1 de marzo de 2000). "Inhibidor de la proteína C (PAI-3): estructura y multifunción". Fibrinólisis y Proteólisis . 14 (2): 133-145. doi :10.1054/fipr.2000.0063.
  15. ^ Geiger M, Zechmeister-Machhart M, Uhrin P, Hufnagl P, Ecke S, Priglinger U, Xu J, Zheng X, Binder BR (1996). "Inhibidor de la proteína C (PCI)". Inmunofarmacología . 32 (1–3): 53–6. doi :10.1016/0162-3109(96)00013-6. PMID  8796266.
  16. ^ Malmström E, Mörgelin M, Malmsten M, Johansson L, Norrby-Teglund A, Shannon O, Schmidtchen A, Meijers JC, Herwald H (diciembre de 2009). "Inhibidor de la proteína C: un nuevo agente antimicrobiano". Más patógenos . 5 (12): e1000698. doi : 10.1371/journal.ppat.1000698 . PMC 2788422 . PMID  20019810. 
  17. ^ España F, Navarro S, Medina P, Zorio E, Estellés A (febrero de 2007). "El papel del inhibidor de la proteína C en la reproducción humana". Seminarios de Trombosis y Hemostasia . 33 (1): 41–5. doi :10.1055/s-2006-958460. PMID  17253188. S2CID  260317586.
  18. ^ Akita N, Ma N, Okamoto T, Asanuma K, Yoshida K, Nishioka J, Shimaoka M, Suzuki K, Hayashi T (junio de 2015). "El inhibidor de la proteína C del huésped inhibe el crecimiento tumoral, pero promueve la metástasis tumoral, que está estrechamente relacionada con la hipercoagulabilidad". Investigación de trombosis . 135 (6): 1203–8. doi :10.1016/j.thromres.2015.03.026. PMID  25887633.
  19. ^ ab Uhrin P, Dewerchin M, Hilpert M, Chrenek P, Schöfer C, Zechmeister-Machhart M, Krönke G, Vales A, Carmeliet P, Binder BR, Geiger M (diciembre de 2000). "La alteración del gen inhibidor de la proteína C provoca alteraciones de la espermatogénesis e infertilidad masculina". La Revista de Investigación Clínica . 106 (12): 1531–9. doi :10.1172/JCI10768. PMC 381472 . PMID  11120760. 
  20. ^ Él S, Lin YL, Liu YX (junio de 1999). "El inhibidor de la proteína C funcionalmente inactivo en el plasma seminal puede estar asociado con la infertilidad". Reproducción humana molecular . 5 (6): 513–9. doi : 10.1093/mol/5.6.513 . PMID  10340997.
  21. ^ Christensson A, Lilja H (febrero de 1994). "Formación de complejos entre el inhibidor de la proteína C y el antígeno prostático específico in vitro y en semen humano". Revista europea de bioquímica . 220 (1): 45–53. doi :10.1111/j.1432-1033.1994.tb18597.x. PMID  7509746.
  22. ^ Kise H, Nishioka J, Kawamura J, Suzuki K (mayo de 1996). "Caracterización de la semenogelina II y su interacción molecular con el antígeno prostático específico y el inhibidor de la proteína C". Revista europea de bioquímica . 238 (1): 88–96. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.0088q.x . PMID  8665956.
  23. ^ ab España F, Berrettini M, Griffin JH (agosto de 1989). "Purificación y caracterización del inhibidor de la proteína C plasmática". Investigación de trombosis . 55 (3): 369–84. doi :10.1016/0049-3848(89)90069-8. PMID  2551064.
  24. ^ Strandberg K, Kjellberg M, Erb EM, Persson U, Mosher DF, Villoutreix BO, Stenflo J (diciembre de 2000). "Formación del complejo inhibidor de proteína C-proteína C activada: la caracterización de un neoepítopo proporciona evidencia de una inserción extensa del bucle central reactivo". Bioquímica . 39 (51): 15713–20. doi :10.1021/bi001640h. PMID  11123896.
  25. ^ Geiger M, Huber K, Wojta J, Stingl L, España F, Griffin JH, Binder BR (agosto de 1989). "Formación de complejos entre uroquinasa e inhibidor de la proteína C plasmática in vitro e in vivo". Sangre . 74 (2): 722–8. doi : 10.1182/sangre.V74.2.722.722 . PMID  2752144.

Otras lecturas

enlaces externos