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Antígeno prostático específico

El antígeno prostático específico ( PSA ), también conocido como gamma-seminoproteína o calicreína-3 ( KLK3 ), antígeno P-30, es una enzima glicoproteica codificada en humanos por el gen KLK3 . El PSA es un miembro de la familia de peptidasas relacionadas con la calicreína y es secretado por las células epiteliales de la glándula prostática en los hombres y las glándulas parauretrales en las mujeres. [5]

El PSA se produce para el eyaculado , donde licua el semen en el coágulo seminal y permite que los espermatozoides naden libremente. [6] También se cree que es fundamental para disolver el moco cervical , lo que permite la entrada de los espermatozoides al útero . [7]

El PSA está presente en pequeñas cantidades en el suero de hombres con próstatas sanas, pero a menudo está elevado en presencia de cáncer de próstata u otros trastornos de la próstata. [8] El PSA no es únicamente un indicador de cáncer de próstata, sino que también puede detectar prostatitis o hiperplasia prostática benigna . [9]

Usos de diagnóstico médico

Cáncer de próstata

Cribado

Las pautas de práctica clínica para la detección del cáncer de próstata varían y son controvertidas, en parte debido a la incertidumbre sobre si los beneficios de la detección superan en última instancia los riesgos del sobrediagnóstico y el sobretratamiento. [10] En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado la prueba del PSA para la detección anual del cáncer de próstata en hombres de 50 años o más. [ cita médica necesaria ] Se requiere que el paciente esté informado de los riesgos y beneficios de la prueba del PSA antes de realizar la prueba. [ cita médica necesaria ]

En el Reino Unido, el Servicio Nacional de Salud (NHS) a partir de 2018 no exige ni recomienda la prueba de PSA, pero permite a los pacientes decidir según el consejo de su médico. [11] El NHS no ofrece pruebas generales de detección de PSA por razones similares. [12]

Los niveles de PSA entre 4 y 10  ng/mL (nanogramos por mililitro) se consideran sospechosos y se debe considerar confirmar el PSA anormal con una prueba repetida. Si está indicado, se realiza una biopsia de próstata para obtener una muestra de tejido para análisis histopatológico. [ cita requerida ]

Si bien la prueba del PSA puede ayudar a 1 de cada 1000 personas a evitar la muerte por cáncer de próstata, entre 4 y 5 de cada 1000 morirían de cáncer de próstata después de 10 años, incluso con la prueba de detección. Esto significa que la prueba del PSA puede reducir la mortalidad por cáncer de próstata hasta en un 25 %. Los daños esperados incluyen ansiedad por recibir entre 100 y 120 resultados falsos positivos, dolor por biopsia y otras complicaciones derivadas de la biopsia por resultados falsos positivos. [ cita médica requerida ]

El uso de pruebas de detección del PSA también es controvertido debido a la cuestionable precisión de la prueba. La prueba puede presentar resultados anormales incluso cuando un hombre no tiene cáncer (conocido como resultado falso positivo ), o resultados normales incluso cuando un hombre tiene cáncer (conocido como resultado falso negativo ). [13] Los resultados falsos positivos de la prueba pueden causar confusión y ansiedad en los hombres, y pueden conducir a biopsias de próstata innecesarias , un procedimiento que causa riesgo de dolor, infección y hemorragia . Los resultados falsos negativos pueden dar a los hombres una falsa sensación de seguridad, aunque en realidad puedan tener cáncer. [ cita médica requerida ]

De aquellos a los que se les diagnostica cáncer de próstata, el tratamiento excesivo es común porque no se espera que la mayoría de los casos de cáncer de próstata causen síntomas debido a la baja tasa de crecimiento del tumor de próstata. Por lo tanto, muchos experimentarán los efectos secundarios del tratamiento, como por ejemplo, por cada 1000 hombres examinados, 29 experimentarán disfunción eréctil, 18 desarrollarán incontinencia urinaria, dos tendrán eventos cardiovasculares graves, uno desarrollará embolia pulmonar o trombosis venosa profunda y uno morirá perioperatoriamente. [ verificación fallida ] Dado que los daños esperados en relación con el riesgo de muerte son percibidos por los pacientes como mínimos, los hombres a los que se les diagnostica cáncer de próstata generalmente (hasta el 90% de los casos) eligen recibir tratamiento. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Estratificación y estadificación del riesgo

Los hombres con cáncer de próstata pueden clasificarse como de riesgo bajo, intermedio o alto de tener/desarrollar enfermedad metastásica o morir de cáncer de próstata. El nivel de PSA es una de las tres variables en las que se basa la estratificación del riesgo; las otras son el grado de cáncer de próstata ( sistema de clasificación de Gleason ) y el estadio del cáncer según el examen físico y los estudios de diagnóstico por imágenes. Los criterios de D'Amico para cada categoría de riesgo son: [17]

Riesgo bajo: PSA < 10, puntuación de Gleason ≤ 6 y estadio clínico ≤ T2a
Riesgo intermedio: PSA 10-20, puntuación Gleason 7, O estadio clínico T2b/c
Riesgo alto: PSA > 20, puntuación de Gleason ≥ 8, O estadio clínico ≥ T3

Dada la relativa simplicidad de los criterios D'Amico de 1998 (arriba), existen o se han propuesto otros modelos predictivos de estratificación de riesgo basados ​​en construcciones de probabilidad matemática para permitir una mejor correspondencia de las decisiones de tratamiento con las características de la enfermedad. [18] Se están realizando estudios sobre la incorporación de los resultados de imágenes de resonancia magnética multiparamétrica en nomogramas que se basan en el PSA, el grado de Gleason y el estadio del tumor. [19]

Seguimiento post-tratamiento

Los niveles de PSA se controlan periódicamente (p. ej., cada 6 a 36 meses) después del tratamiento del cáncer de próstata, con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad de alto riesgo, con menor frecuencia en pacientes con enfermedad de menor riesgo. Si la terapia quirúrgica (es decir, prostatectomía radical) tiene éxito en la eliminación de todo el tejido prostático (y el cáncer de próstata), el PSA se vuelve indetectable en unas pocas semanas. Un aumento posterior en el nivel de PSA por encima de 0,2  ng/mL [20] L [ disputado – discutir ] generalmente se considera como evidencia de cáncer de próstata recurrente después de una prostatectomía radical; con menos frecuencia, puede indicar simplemente tejido prostático benigno residual. [ cita requerida ]

Después de cualquier tipo de radioterapia para el cáncer de próstata, es posible que se detecten algunos niveles de PSA, incluso cuando el tratamiento finalmente resulte exitoso. Esto hace que sea más difícil interpretar la relación entre los niveles de PSA y la recurrencia/persistencia del cáncer de próstata después de la radioterapia. Los niveles de PSA pueden seguir disminuyendo durante varios años después de la radioterapia. El nivel más bajo se conoce como el nadir de PSA. Un aumento posterior de los niveles de PSA de 2,0  ng/mL [ disputado – discutir ] por encima del nadir es la definición actualmente aceptada de recurrencia del cáncer de próstata después de la radioterapia. [ cita requerida ]

El cáncer de próstata recurrente detectado por un aumento en los niveles de PSA después del tratamiento curativo se denomina " recurrencia bioquímica ". La probabilidad de desarrollar cáncer de próstata recurrente después del tratamiento curativo está relacionada con las variables preoperatorias descritas en la sección anterior (nivel de PSA y grado/estadio del cáncer). Los cánceres de bajo riesgo son los que tienen menos probabilidades de volver a aparecer, pero también son los que tienen menos probabilidades de haber requerido tratamiento en primer lugar. [ cita requerida ]

Prostatitis

Los niveles de PSA aumentan en el contexto de una infección/inflamación de la próstata (prostatitis), a menudo de forma marcada (> 100).

Identificación forense del semen

El PSA fue identificado por primera vez por investigadores que intentaban encontrar una sustancia en el líquido seminal que pudiera ayudar en la investigación de casos de violación. [21] El PSA se utiliza para indicar la presencia de semen en la serología forense . [22] El semen de los hombres adultos tiene niveles de PSA muy superiores a los encontrados en otros tejidos; por lo tanto, un alto nivel de PSA encontrado en una muestra es un indicador de que puede haber semen presente. Debido a que el PSA es un biomarcador que se expresa independientemente de los espermatozoides , sigue siendo útil para identificar el semen de hombres vasectomizados y azoospérmicos . [23]

El PSA también se puede encontrar en niveles bajos en otros fluidos corporales, como la orina y la leche materna, lo que establece un umbral mínimo alto de interpretación para descartar resultados falsos positivos y afirmar de manera concluyente que hay semen presente. [24] Si bien las pruebas tradicionales, como la electroforesis cruzada , tienen una sensibilidad suficientemente baja para detectar solo el PSA seminal, las pruebas de diagnóstico más nuevas desarrolladas a partir de métodos de detección clínica del cáncer de próstata han reducido el umbral de detección a 4  ng/mL. [25] Se ha demostrado que este nivel de antígeno está presente en la sangre periférica de hombres con cáncer de próstata y, rara vez, en muestras de orina femenina y leche materna. [24]

Fuentes

El PSA se produce en las células epiteliales de la próstata y se puede demostrar en muestras de biopsia u otros especímenes histológicos mediante inmunohistoquímica . La alteración de este epitelio, por ejemplo en la inflamación o la hiperplasia prostática benigna , puede provocar cierta difusión del antígeno en el tejido que rodea el epitelio y es la causa de los niveles elevados de PSA en sangre en estas afecciones. [26]

Más importante aún, el PSA permanece presente en las células de la próstata después de que se vuelven malignas. Las células del cáncer de próstata generalmente tienen una tinción variable o débil para el PSA, debido a la interrupción de su funcionamiento normal. Por lo tanto, las células individuales del cáncer de próstata producen menos PSA que las células sanas; los niveles séricos elevados en pacientes con cáncer de próstata se deben al gran aumento del número de dichas células, no a su actividad individual. Sin embargo, en la mayoría de los casos de cáncer de próstata, las células siguen siendo positivas para el antígeno, que luego se puede utilizar para identificar la metástasis . Sin embargo, dado que algunos cánceres de próstata de alto grado pueden ser completamente negativos para el PSA, el análisis histológico para identificar dichos casos generalmente utiliza el PSA en combinación con otros anticuerpos, como la fosfatasa ácida prostática y el CD57 . [26]

Mecanismo de acción

La función fisiológica de KLK3 es la disolución del coágulo, el gel que atrapa los espermatozoides compuesto por semenogelinas y fibronectina . Su acción proteolítica es eficaz para licuar el coágulo de modo que los espermatozoides puedan liberarse. La actividad del PSA está bien regulada. En la próstata, está presente como una proforma inactiva, que se activa mediante la acción de KLK2 , otra peptidasa relacionada con la calicreína. En la próstata, las concentraciones de iones de zinc son 10 veces mayores que en otros fluidos corporales. Los iones de zinc tienen un fuerte efecto inhibidor sobre la actividad del PSA y sobre la de KLK2, de modo que el PSA es totalmente inactivo. [27]

La regulación adicional se logra mediante variaciones del pH. Aunque su actividad aumenta con un pH más alto, el efecto inhibidor del zinc también aumenta. El pH del semen es ligeramente alcalino y las concentraciones de zinc son altas. En la eyaculación, el semen está expuesto al pH ácido de la vagina , debido a la presencia de ácido láctico . En parejas fértiles, el pH vaginal final después del coito se acerca a los niveles de 6-7, lo que coincide bien con una inhibición reducida del PSA por parte del zinc. A estos niveles de pH, la actividad reducida del PSA se contrarresta con una disminución de la inhibición del zinc. De este modo, el coágulo se licúa lentamente, liberando el esperma de una manera bien regulada. [ cita requerida ]

Bioquímica

El antígeno prostático específico (PSA, también conocido como calicreína III, seminina, semenogelasa, γ-seminoproteína y antígeno P-30) es una glicoproteína de 34 kD producida casi exclusivamente por la glándula prostática . Es una enzima serina proteasa ( EC 3.4.21.77) , cuyo gen se encuentra en el cromosoma 19 (19q13) en los humanos. [28]

Historia

El descubrimiento del antígeno prostático específico (PSA) está plagado de controversias; como el PSA está presente en el tejido prostático y el semen, se descubrió de forma independiente y se le dieron nombres diferentes, lo que aumentó la controversia. [29]

Flocks fue el primero en experimentar con antígenos en la próstata [30] y 10 años más tarde Ablin informó la presencia de antígenos de precipitación en la próstata. [31]

En 1971, Mitsuwo Hara caracterizó una proteína única en el líquido seminal, la gamma-seminoproteína. En 1973, Li y Beling aislaron una proteína, E1, del semen humano en un intento de encontrar un nuevo método para lograr el control de la fertilidad. [32] [33]

En 1978, Sensabaugh identificó la proteína p30 específica del semen, pero demostró que era similar a la proteína E1 y que la próstata era la fuente. [34] En 1979, Wang purificó un antígeno específico de tejido de la próstata ('antígeno prostático'). [35]

El PSA fue medido cuantitativamente por primera vez en la sangre por Papsidero en 1980, [36] y Stamey realizó el trabajo inicial sobre el uso clínico del PSA como marcador de cáncer de próstata. [29]

Niveles séricos

El PSA normalmente está presente en la sangre en niveles muy bajos. El rango de referencia de menos de 4  ng/mL para la primera prueba comercial de PSA, la prueba Hybritech Tandem-R PSA lanzada en febrero de 1986, se basó en un estudio que determinó que el 99% de 472 hombres aparentemente sanos tenían un nivel total de PSA por debajo de 4  ng/mL. [37]

Un nivel elevado de PSA puede sugerir la presencia de cáncer de próstata. Sin embargo, el cáncer de próstata también puede estar presente en ausencia total de un nivel elevado de PSA, en cuyo caso el resultado de la prueba sería un falso negativo . [38]

Se ha informado que la obesidad reduce los niveles séricos de PSA. [39] La detección temprana tardía puede explicar parcialmente los peores resultados en hombres obesos con cáncer de próstata en etapa temprana. [40] Después del tratamiento, un IMC más alto también se correlaciona con un mayor riesgo de recurrencia. [41]

Los niveles de PSA también pueden aumentar debido a la prostatitis , la irritación, la hiperplasia prostática benigna (HPB) y la eyaculación reciente, [42] [43] lo que produce un resultado falso positivo . Se ha demostrado en varios estudios [44] que el examen rectal digital (EDR) produce un aumento del PSA. Sin embargo, el efecto es clínicamente insignificante, ya que el DRE causa los aumentos más sustanciales en pacientes con niveles de PSA ya elevados por encima de 4,0 ng/mL. 

Los rangos de referencia "normales" para el antígeno prostático específico aumentan con la edad, al igual que los rangos habituales en el cáncer (según la tabla asociada). [45] [46]

Velocidad del PSA

A pesar de los hallazgos anteriores, [47] investigaciones recientes sugieren que la tasa de aumento del PSA (por ejemplo, >0,35  ng/mL/año, la "velocidad del PSA" [48] ) no es un marcador más específico para el cáncer de próstata que el nivel sérico de PSA. [49]

Sin embargo, la tasa de aumento del PSA puede tener valor en el pronóstico del cáncer de próstata. Los hombres con cáncer de próstata cuyo nivel de PSA aumentó en más de 2,0  ng por mililitro durante el año anterior al diagnóstico de cáncer de próstata tienen un mayor riesgo de muerte por cáncer de próstata a pesar de someterse a una prostatectomía radical . [50] En un estudio de 2008 se descubrió que la velocidad del PSA (PSAV) era más útil que el tiempo de duplicación del PSA (PSA DT) para ayudar a identificar a aquellos hombres con una enfermedad potencialmente mortal antes del inicio del tratamiento. [51]

Los hombres que se sabe que corren riesgo de cáncer de próstata y que deciden representar gráficamente sus valores de PSA en función del tiempo (es decir, años) pueden optar por utilizar un gráfico semilogarítmico . Un crecimiento exponencial de los valores de PSA aparece como una línea recta [52] en un gráfico semilogarítmico, de modo que un nuevo valor de PSA significativamente superior a la línea recta indica un cambio a una nueva tasa de crecimiento significativamente mayor, [52] es decir, una mayor velocidad de PSA.

PSA gratuito

Riesgo de cáncer de próstata en dos grupos de edad según el PSA libre como porcentaje del PSA total [53]

La mayor parte del PSA en la sangre está ligado a las proteínas séricas. Una pequeña cantidad no está ligada a las proteínas y se denomina “PSA libre”. En los hombres con cáncer de próstata, la proporción de PSA libre (no ligado) con respecto al PSA total disminuye. El riesgo de cáncer aumenta si la proporción de PSA libre con respecto al total es inferior al 25 % (véase el gráfico). Cuanto menor sea la proporción, mayor será la probabilidad de cáncer de próstata. La medición de la proporción de PSA libre con respecto al total parece ser especialmente prometedora para eliminar biopsias innecesarias en hombres con niveles de PSA entre 4 y 10  ng/mL. [54] Sin embargo, tanto el PSA total como el libre aumentan inmediatamente después de la eyaculación y vuelven lentamente a los niveles basales en 24 horas. [42]

PSA inactivo

En 1994, la prueba del PSA no logró diferenciar entre el cáncer de próstata y la hiperplasia benigna de próstata (HBP), y los kits de análisis comerciales para el PSA no proporcionaron valores correctos de PSA. [55] Por lo tanto, con la introducción de la relación entre el PSA libre y el total, la fiabilidad de la prueba ha mejorado. La medición de la actividad de la enzima podría aumentar la relación entre el PSA libre y el total y mejorar aún más el valor diagnóstico de la prueba. [56] Se ha demostrado que el PSA proteolíticamente activo tiene un efecto antiangiogénico [57] y ciertas subformas inactivas pueden estar asociadas con el cáncer de próstata, como lo demuestra el anticuerpo monoclonal 5D3D11, un anticuerpo capaz de detectar formas abundantemente representadas en sueros de pacientes con cáncer. [58] La presencia de formas inactivas de proenzima del PSA es otro indicador potencial de enfermedad. [59]

PSA complejado

El PSA existe en el suero en forma libre (no unida) y en un complejo con alfa 1-antiquimotripsina ; se han realizado investigaciones para ver si las mediciones del PSA complejado son biomarcadores más específicos y sensibles para el cáncer de próstata que otros enfoques. [60] [61]

PSA en otros fluidos y tejidos biológicos

El término antígeno prostático específico es un nombre inapropiado : se trata de un antígeno , pero no es específico de la próstata. Aunque está presente en grandes cantidades en el tejido prostático y el semen, se ha detectado en otros fluidos y tejidos corporales. [24]

En las mujeres, el PSA se encuentra en el eyaculado femenino en concentraciones aproximadamente iguales a las que se encuentran en el semen masculino. [5] Además del semen y el eyaculado femenino, las mayores concentraciones de PSA en los fluidos biológicos se detectan en la leche materna y el líquido amniótico. Se han identificado bajas concentraciones de PSA en las glándulas uretrales, el endometrio, el tejido mamario normal y el tejido de las glándulas salivales. El PSA también se encuentra en el suero de mujeres con cáncer de mama, pulmón o útero y en algunos pacientes con cáncer renal. [62]

Las muestras de tejido se pueden teñir para detectar la presencia de PSA con el fin de determinar el origen de las células malignas que han hecho metástasis. [63]

Interacciones

Se ha demostrado que el antígeno prostático específico interactúa con el inhibidor de la proteína C. [64] [65] El antígeno prostático específico interactúa con los factores de crecimiento endotelial vascular VEGF-C y VEGF-D y los activa, que están involucrados en la angiogénesis tumoral y en la metástasis linfática de los tumores. [66]

Véase también

Referencias

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