Proteína de unión al ADN implicada en la metilación
MECP2 ( proteína de unión a metil CpG 2 ) es un gen [5] que codifica la proteína MECP2. [6] MECP2 parece ser esencial para el funcionamiento normal de las células nerviosas . La proteína parece ser particularmente importante para las células nerviosas maduras, donde está presente en altos niveles. Es probable que la proteína MECP2 esté involucrada en la desactivación ("represión" o " silenciamiento ") de varios otros genes. Esto evita que los genes produzcan proteínas cuando no son necesarias. Trabajos recientes han demostrado que MECP2 también puede activar otros genes. [7] El gen MECP2 está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma X en la banda 28 ("Xq28"), desde el par de bases 152,808,110 hasta el par de bases 152,878,611.
MECP2 es un importante lector de la metilación del ADN. Su dominio de unión a metil-CpG (MBD) reconoce y se une a las regiones 5-mC . MECP2 está ligado al cromosoma X y sujeto a inactivación por este cromosoma . Las mutaciones del gen MECP2 son la causa de la mayoría de los casos de síndrome de Rett , un trastorno progresivo del desarrollo neurológico y una de las causas más comunes de discapacidad cognitiva en mujeres. [8] Se han descubierto al menos 53 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [9]
Función
La proteína MECP2 se encuentra en todas las células del cuerpo, incluido el cerebro , y actúa como represor y activador transcripcional, según el contexto. Sin embargo, la idea de que MECP2 funciona como activador es relativamente nueva y sigue siendo controvertida. [10] En el cerebro, se encuentra en altas concentraciones en las neuronas y está asociada con la maduración del sistema nervioso central (SNC) y en la formación de contactos sinápticos . [11]
Mecanismo de acción
La proteína MeCP2 se une a formas de ADN que han sido metiladas . La proteína MeCP2 luego interactúa con otras proteínas para formar un complejo que desactiva el gen. MeCP2 prefiere unirse a sitios en el genoma con una alteración química realizada a una citosina (C) cuando ocurre en una secuencia particular de ADN, " CpG ". Esta es una forma de metilación del ADN . Muchos genes tienen islas CpG , que con frecuencia ocurren cerca del comienzo del gen. MECP2 no se une a estas islas en la mayoría de los casos, ya que no están metiladas. La expresión de algunos genes puede regularse a través de la metilación de su isla CpG, y MECP2 puede desempeñar un papel en un subconjunto de estos. Los investigadores aún no han determinado qué genes son el objetivo de la proteína MeCP2, pero dichos genes probablemente sean importantes para el funcionamiento normal del sistema nervioso central. Sin embargo, el primer mapeo a gran escala de los sitios de unión de MECP2 en neuronas encontró que solo el 6% de los sitios de unión están en islas CpG, y que el 63% de los promotores unidos a MECP2 se expresan activamente y solo el 6% están altamente metilados, lo que indica que la función principal de MECP2 es algo más que silenciar los promotores metilados. [12]
Una vez unido, MeCP2 condensará la estructura de la cromatina , formará un complejo con las histonas desacetilasas (HDAC) o bloqueará directamente los factores de transcripción . Estudios más recientes han demostrado que MeCP2 también puede funcionar como un activador transcripcional, mediante el reclutamiento del factor de transcripción CREB1 . Este fue un hallazgo inesperado que sugiere que MeCP2 es un regulador transcripcional clave con funciones potencialmente duales en la expresión génica. De hecho, la mayoría de los genes que son regulados por MeCP2 parecen ser activados en lugar de reprimidos. [13] Sin embargo, sigue siendo controvertido si MeCP2 regula estos genes directamente o si estos cambios son de naturaleza secundaria. [10] Estudios posteriores han demostrado que MeCP2 puede ser capaz de unirse directamente al ADN no metilado en algunos casos. [14] MeCP2 ha sido implicado en la regulación de genes y loci impresos que incluyen UBE3A y DLX5 . [15]
La expresión reducida de MECP2 en células madre neurales Mecp2+/- provoca un aumento de la senescencia , deterioro de la capacidad proliferativa y acumulación de daño no reparado en el ADN . [16] Después del tratamiento de células Mecp2+/- con cualquiera de tres agentes diferentes que dañan el ADN, las células acumularon más ADN dañado y fueron más propensas a la muerte celular que las células de control. [ 16] Se concluyó que la expresión reducida de MECP2 provoca una capacidad reducida para reparar el ADN y esto probablemente contribuye al deterioro neurológico. [16]
Estructura
MECP2 es parte de una familia de proteínas con dominio de unión a metil-CpG (MBD), pero posee sus propias diferencias únicas que la ayudan a diferenciarse del grupo. Tiene dos dominios funcionales:
- un dominio de unión a metilcitosina ( MBD) compuesto por 85 aminoácidos ; y
- un dominio de represión transcripcional (TRD) compuesto por 104 aminoácidos
El dominio MBD forma una cuña y se adhiere a los sitios CpG metilados en las cadenas de ADN. La región TRD luego reacciona con SIN3A para reclutar histonas desacetilasas (HDAC). [17] También se encuentran secuencias inusuales y repetitivas en el extremo carboxilo terminal. Esta región está estrechamente relacionada con la familia de cabezas de horquilla, a nivel de aminoácidos. [18]
Papel en la enfermedad
El papel de MECP2 en la enfermedad se asocia principalmente con una pérdida de función (subexpresión) del gen MECP2 como en el síndrome de Rett o en una ganancia de función (sobreexpresión) como en el síndrome de duplicación de MECP2 . Muchas mutaciones se han asociado con la pérdida de expresión del gen MECP2 y se han identificado en pacientes con síndrome de Rett. Estas mutaciones incluyen cambios en pares de bases de ADN individuales ( SNP ), inserciones o deleciones de ADN en el gen MECP2 y cambios que afectan la forma en que la información del gen se procesa en una proteína ( empalme de ARN ). Las mutaciones en el gen alteran la estructura de la proteína MeCP2 o conducen a cantidades reducidas de la proteína. Como resultado, la proteína no puede unirse al ADN o activar o desactivar otros genes. Los genes que normalmente son reprimidos por MeCP2 permanecen activos cuando sus productos no son necesarios. Otros genes que normalmente son activados por MeCP2 permanecen inactivos, lo que conduce a una falta de producto génico. Este defecto probablemente altera el funcionamiento normal de las células nerviosas, lo que conduce a los signos y síntomas del síndrome de Rett.
El síndrome de Rett se presenta principalmente en niñas, con una prevalencia de alrededor de 1 en cada 10.000; los fetos masculinos con cariotipos normales afectados por esta condición rara vez sobreviven hasta el término y, si lo hacen, generalmente mueren poco después del nacimiento. Los pacientes nacen con signos muy difíciles de encontrar de un trastorno, pero después de aproximadamente seis meses a un año y medio, las capacidades del habla y la función motora comienzan a disminuir. A esto le siguen convulsiones , retraso del crecimiento y deterioro cognitivo y motor. [19] El locus MECP2 está ligado al cromosoma X y los alelos causantes de la enfermedad son dominantes . Debido a su prevalencia en mujeres, se ha relacionado con la letalidad masculina o con una transmisión predominante con el cromosoma X paterno; sin embargo, en casos raros, algunos varones también pueden verse afectados por el síndrome de Rett. [20] Los varones con duplicaciones genéticas de MECP-2 en el locus Xq28 también corren el riesgo de sufrir infecciones recurrentes y meningitis en la infancia.
También se han identificado mutaciones en el gen MECP2 en personas con otros trastornos que afectan al sistema nervioso central. Por ejemplo, las mutaciones de MECP2 se asocian con algunos casos de retraso mental moderado a grave ligado al cromosoma X. También se han encontrado mutaciones en el gen en varones con disfunción cerebral grave ( encefalopatía neonatal ) que viven sólo hasta la primera infancia. Además, varias personas con características tanto del síndrome de Rett como del síndrome de Angelman (una enfermedad caracterizada por retraso mental, problemas con el movimiento y risa y excitabilidad inapropiadas) tienen mutaciones en el gen MECP2 . Por último, se han informado mutaciones de MECP2 o cambios en la actividad del gen en algunos casos de autismo (un trastorno del desarrollo que afecta la comunicación y la interacción social). [21]
Estudios más recientes informaron polimorfismos genéticos en el gen MeCP2 en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). [22] El LES es una enfermedad autoinmune sistémica que puede afectar múltiples órganos. Hasta ahora se han informado polimorfismos de MeCP2 en pacientes con lupus de origen europeo y asiático.
Se ha identificado la pérdida genética de MECP2 como un cambio en las propiedades de las células en el locus ceruleus , la fuente exclusiva de inervación noradrenérgica de la corteza cerebral y el hipocampo . [23]
Los investigadores han concluido que "debido a que estas neuronas son una fuente fundamental de noradrenalina en todo el tronco encefálico y el prosencéfalo y están involucradas en la regulación de diversas funciones alteradas en el síndrome de Rett, como la respiración y la cognición, planteamos la hipótesis de que el locus ceruleus es un sitio crítico en el que la pérdida de MECP2 da como resultado una disfunción del SNC". [23]
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Interacciones
Se ha demostrado que MECP2 interactúa con la proteína SKI [24] y el correpresor del receptor nuclear 1. [ 24] En las células neuronales, se cree que el ARNm de MECP2 interactúa con miR-132 , que silencia la expresión de la proteína. Esto forma parte de un mecanismo homeostático que podría regular los niveles de MECP2 en el cerebro. [25]
MeCP2 y hormonas
La MeCP2 en el cerebro de rata en desarrollo regula un importante desarrollo social de una manera sexualmente dimórfica. Los niveles de MeCP2 son diferentes entre machos y hembras en el cerebro de rata en desarrollo 24 horas después del nacimiento dentro de la amígdala y el hipotálamo , pero esta diferencia ya no se observa 10 días después del nacimiento. Específicamente, los machos expresan menos MeCP2 que las hembras, [26] y esto se alinea con el período de tiempo sensible a los esteroides del cerebro de rata neonatal. Las reducciones en MeCP2 con ARN interferente pequeño (siRNA) durante los primeros días de vida reducen los niveles masculinos de comportamiento de juego social juvenil a niveles típicos femeninos, pero no afectan el comportamiento de juego juvenil femenino. [27]
La MeCP2 es importante para organizar los comportamientos relacionados con las hormonas y las diferencias sexuales en la amígdala en desarrollo de las ratas. La MeCP2 parece regular la producción de vasopresina arginina (AVP) y del receptor de andrógenos (AR) en ratas macho, pero no en hembras. Se sabe que la vasopresina regula muchos comportamientos sociales, incluidos los vínculos de pareja [28] y el reconocimiento social. [29] Si bien las ratas macho suelen tener niveles más altos de vasopresina en la amígdala, [30] la reducción de MeCP2 durante los primeros 3 días de vida provoca una reducción duradera de la vasopresina a los niveles típicos de las hembras en esta región del cerebro que perdura hasta la edad adulta. Las ratas macho con niveles reducidos de MeCP2 también muestran una reducción significativa del AR a las dos semanas posteriores a la infusión, pero este efecto desaparece en la edad adulta. [31]
Estrés en la vida temprana
La MeCP2 controla la respuesta al estrés en los primeros años de vida. El estrés en los primeros años de vida se correlaciona con la hiperfosforilación de la proteína MeCP2 en el núcleo paraventricular del hipotálamo. [32] Esto provoca una menor ocupación de MeCP2 en la región promotora del gen AVP y, por lo tanto, niveles elevados de AVP. La vasopresina es una hormona primaria implicada en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, la conectividad en el cerebro que regula el procesamiento y la reacción al estrés. La disminución del funcionamiento de la proteína MeCP2 regula positivamente la respuesta neuronal al estrés.
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Enlaces externos
- Fundación Internacional del Síndrome de Rett
- Organización benéfica de apoyo e investigación de Rett UK
- Rett inverso en el Reino Unido
- Registro de Rett en el Reino Unido
- Fundación para la investigación del síndrome de Rett
- Ref . gen Ensembl Ref. proteína
- Tarjeta genética
- RettBASE: Base de datos de variaciones de IRSA MECP2
- Entrada de GeneReview/NIH/UW sobre trastornos relacionados con MECP2
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de duplicación MECP2
- Sitio del Reino Unido para familias afectadas por MECP2.
- Sitio para familias afectadas por MECP2.
- Sitio oficial francés sobre la duplicación MeCP2