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presenilina-1

La presenilina-1 (PS-1) es una proteína presenilina que en humanos está codificada por el gen PSEN1 . [5] La presenilina-1 es una de las cuatro proteínas centrales del complejo gamma secretasa , que se considera que desempeña un papel importante en la generación de beta amiloide (Aβ) a partir de la proteína precursora de beta amiloide (APP). La acumulación de beta amiloide se asocia con la aparición de la enfermedad de Alzheimer . [6]

Estructura

La presenilina posee una topología de 9 dominios transmembrana, con un extremo C extracelular y un extremo N citosólico . [7] [8] La presenilina se somete a un procesamiento endoproteolítico para producir fragmentos N-terminales de ~27-28 kDa y fragmentos C-terminales de ~16-17 kDa en humanos. [9] Además, la presenilina existe en la célula principalmente como un heterodímero de los fragmentos C-terminal y N-terminal. [9] Cuando se sobreexpresa la presenilina 1, la proteína de longitud completa se acumula en una forma inactiva. [10] Basado en la evidencia de que un inhibidor de la gamma-secretasa se une a los fragmentos, [11] el complejo de presenilina escindido se considera la forma activa. [12]

Función

Se postula que las presenilinas regulan el procesamiento de APP a través de sus efectos sobre la gamma secretasa , una enzima que escinde la APP. Además, se cree que las presenilinas participan en la escisión del receptor Notch , de modo que regulan directamente la actividad de la gamma secretasa o son ellas mismas enzimas proteasas . Se han identificado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen; solo se ha determinado la naturaleza completa de algunas. [13]

Vía de señalización de muesca

En la señalización de Notch, se producen reacciones proteolíticas críticas durante la maduración y activación del receptor de membrana de Notch. [14] Notch1 se escinde extracelularmente en el sitio 1 (S1) y se producen dos polipéptidos para formar un receptor heterodímero en la superficie celular. [15] Después de la formación del receptor, Notch1 se escinde aún más en el sitio 3 (S3) [16] y libera el dominio intracelular de Notch1 (NICD) de la membrana. [17]

Se ha demostrado que la presenilina 1 desempeña un papel importante en el proceso proteolítico. En la drosophila mutante nula de prenilina 1, la señalización de Notch está abolida y muestra un fenotipo letal similar a una muesca. [18] Además, en células de mamíferos, la deficiencia de PSEN1 también causa el defecto en la liberación proteolítica de NICD de una construcción Notch truncada. El mismo paso también puede ser bloqueado por varios inhibidores de la gamma-secretasa, como se muestra en el mismo estudio. [19] Estas evidencias sugieren colectivamente un papel crítico de la presenilina 1 en la vía de señalización de Notch.

Vía de señalización Wnt

Se ha demostrado que la vía de señalización Wnt está implicada en varios pasos críticos de la embriogénesis y el desarrollo. Se ha demostrado que la presenilina 1 forma un complejo con beta-catenina , un componente importante en la señalización Wnt, y estabiliza la beta-catenina. [20] El mutante de presenilina-1 que reduce la capacidad de estabilizar el complejo beta-catenina conduce a una degradación hiperactiva de la beta-catenina en el cerebro de ratones transgénicos. [20]

Considerada como un regulador negativo en la vía de señalización wnt, también se descubrió que la presenilina-1 desempeña un papel en la fosforilación de la beta-catenina. [21] La beta-catenina está acoplada a la presenilina-1 y sufre una fosforilación secuencial por dos actividades quinasas. [21] El estudio también ilustra además que la deficiencia de presenilina 1 desconecta la fosforilación secuencial y, por lo tanto, altera la vía de señalización normal de WNT. [21]

Significación clínica

Producción de beta-amiloide

Los ratones transgénicos que sobreexpresaron presenilina-1 mutante muestran un aumento de beta-amiloide-42(43) en el cerebro, lo que sugiere que la presenilina-1 desempeña un papel importante en la regulación del beta-amiloide y puede estar altamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer. [22] Otros estudios realizados en cultivos neuronales derivados de embriones de ratón con deficiencia de presenilina-1 mostraron que la escisión por la alfa y beta secretasa seguía siendo normal sin la presencia de presenilina-1. Mientras tanto, cuando se abolió la escisión por escisión gamma del dominio transmembrana de APP se observó una caída de 5 veces del péptido amiloide, lo que sugiere que la deficiencia de presenilina-1 puede regular negativamente el amiloide y la inhibición de la presenilina-1 puede ser un método potencial para Terapia antiamiloidogénica en la enfermedad de Alzheimer. [23] Se ha realizado un amplio estudio sobre el papel de la presenilina-1 en la producción de amiloide para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad de Alzheimer. [24] [25]

enfermedad de alzheimer

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) con una forma hereditaria de la enfermedad pueden portar mutaciones en las proteínas presenilina (PSEN1; PSEN2 ) o en la proteína precursora de amiloide (APP). Estas mutaciones relacionadas con enfermedades dan como resultado una mayor producción de la forma más larga de beta amiloide (componente principal de los depósitos de amiloide que se encuentran en los cerebros con EA). Estas mutaciones dan como resultado la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana, que es una forma rara de la enfermedad. Estas raras variantes genéticas son autosómicas dominantes. [26]

Cáncer

Además de su papel en la enfermedad de Alzheimer, la presenilina-1 también resulta importante en el cáncer. Se llevó a cabo un estudio de expresión genética de amplio espectro en melanoma maligno humano . Los investigadores clasificaron las líneas celulares de melanoma maligno en dos tipos. El estudio demostró que la presenilina-1 está regulada negativamente en este tipo de células, mientras que se sobreexpresa en el otro tipo de células. [27] Otro estudio sobre la línea celular de resistencia a múltiples fármacos (MDR) también revela un papel de la presenilina-1 en el desarrollo del cáncer. Debido al desarrollo de resistencia a los productos químicos, las células MDR se convierten en un factor crítico en el éxito de la quimioterapia contra el cáncer. [28] En el estudio, los investigadores intentaron explorar el mecanismo molecular analizando la expresión del dominio intracelular Notch1 (N1IC) y la presenilina 1. Descubrieron que existe un nivel más alto de expresión de ambas proteínas y de una proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos ( También se encontró que ABCC1) estaba regulado por N1IC, lo que sugiere un mecanismo de ABCC1 regulado por presenilina 1 y señalización de muesca. [29]

Interacciones

Se ha demostrado que PSEN1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000080815 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000019969 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E, White JA, Bonnycastle L, Weber JL, Alonso ME (noviembre de 1992). "Evidencia de vinculación genética de un locus familiar de enfermedad de Alzheimer en el cromosoma 14". Ciencia . 258 (5082): 668–71. Código Bib : 1992 Ciencia... 258..668S. doi : 10.1126/ciencia.1411576. PMID  1411576.
  6. ^ Selkoe DJ (1994). "Biología celular del precursor de la proteína beta amiloide y el mecanismo de la enfermedad de Alzheimer". Año. Rev. Biol celular . 10 : 373–403. doi : 10.1146/annurev.cb.10.110194.002105. PMID  7888181.
  7. ^ Laudon H, Hansson EM, Melén K, Bergman A, Farmery MR, Winblad B, Lendahl U, von Heijne G , Näslund J (octubre de 2005). "Una topología de nueve dominios transmembrana para la presenilina 1". J. Biol. química . 280 (42): 35352–60. doi : 10.1074/jbc.M507217200 . PMID  16046406.
  8. ^ Spasic D, Annaert W (febrero de 2008). "Construcción de la gamma-secretasa: los fragmentos". J. Ciencia celular . 121 (parte 4): 413–20. doi : 10.1242/jcs.015255 . PMID  18256384.
  9. ^ ab Thinakaran G, Borchelt DR, Lee MK, Slunt HH, Spitzer L, Kim G, Ratovitsky T, Davenport F, Nordstedt C, Seeger M, Hardy J, Levey AI, Gandy SE, Jenkins NA, Copeland NG, Price DL, Sisodia SS (julio de 1996). "Endoproteólisis de presenilina 1 y acumulación de derivados procesados ​​in vivo". Neurona . 17 (1): 181–90. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80291-3 . PMID  8755489.
  10. ^ Ratovitski T, Slunt HH, Thinakaran G, Price DL, Sisodia SS, Borchelt DR (septiembre de 1997). "Procesamiento endoproteolítico y estabilización de presenilina mutante y de tipo salvaje". J. Biol. química . 272 (39): 24536–41. doi : 10.1074/jbc.272.39.24536 . PMID  9305918.
  11. ^ Li YM, Xu M, Lai MT, Huang Q, Castro JL, DiMuzio-Mower J, Harrison T, Lellis C, Nadin A, Neduvelil JG, Register RB, Sardana MK, Shearman MS, Smith AL, Shi XP, Yin KC , Shafer JA, Gardell SJ (junio de 2000). "Los inhibidores fotoactivados de la gamma-secretasa dirigidos al sitio activo marcan covalentemente la presenilina 1". Naturaleza . 405 (6787): 689–94. Código Bib :2000Natur.405..689L. doi :10.1038/35015085. PMID  10864326. S2CID  4420032.
  12. ^ Brunkan AL, Martinez M, Walker ES, Goate AM (mayo de 2005). "La endoproteólisis de presenilina es una escisión intramolecular". Mol. Celúla. Neurociencias . 29 (1): 65–73. doi : 10.1016/j.mcn.2004.12.012. PMID  15866047. S2CID  37048469.
  13. ^ "Entrez Gene: PSEN1 presenilina 1 (enfermedad de Alzheimer 3)".
  14. ^ Chan YM, Jan YN (agosto de 1998). "Funciones de la proteólisis y el tráfico en la maduración de muescas y la transducción de señales". Celúla . 94 (4): 423–6. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81583-4 . PMID  9727485.
  15. ^ Logeat F, Bessia C, Brou C, LeBail O, Jarriault S, Seidah NG, Israël A (julio de 1998). "El receptor Notch1 se escinde constitutivamente mediante una convertasa similar a la furina". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 95 (14): 8108–12. Código bibliográfico : 1998PNAS...95.8108L. doi : 10.1073/pnas.95.14.8108 . PMC 20937 . PMID  9653148. 
  16. ^ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (mayo de 1998). "La señalización de Notch-1 requiere la liberación proteolítica del dominio intracelular inducida por ligando". Naturaleza . 393 (6683): ​​382–6. Código Bib :1998Natur.393..382S. doi :10.1038/30756. PMID  9620803. S2CID  4431882.
  17. ^ Jarriault S, Brou C, Logeat F, Schroeter EH, Kopan R, Israel A (septiembre de 1995). "Señalización aguas abajo de Notch de mamífero activado". Naturaleza . 377 (6547): 355–8. Código Bib :1995Natur.377..355J. doi :10.1038/377355a0. PMID  7566092. S2CID  4269110.
  18. ^ Struhl G, Greenwald I (abril de 1999). "Se requiere presenilina para la actividad y el acceso nuclear de Notch en Drosophila". Naturaleza . 398 (6727): 522–5. Código Bib :1999Natur.398..522S. doi :10.1038/19091. PMID  10206646. S2CID  4392625.
  19. ^ De Strooper B, Annaert W, Cupers P, Saftig P, Craessaerts K, Mumm JS, Schroeter EH, Schrijvers V, Wolfe MS, Ray WJ, Goate A, Kopan R (abril de 1999). "Una proteasa similar a la gamma-secretasa dependiente de presenilina-1 media la liberación del dominio intracelular Notch". Naturaleza . 398 (6727): 518–22. Código Bib :1999Natur.398..518D. doi :10.1038/19083. PMID  10206645. S2CID  4346474.
  20. ^ ab Zhang C, Wu B, Beglopoulos V, Wines-Samuelson M, Zhang D, Dragatsis I, Südhof TC, Shen J (julio de 2009). "Las presenilinas son esenciales para regular la liberación de neurotransmisores". Naturaleza . 460 (7255): 632–6. Código Bib :2009Natur.460..632Z. doi : 10.1038/naturaleza08177. PMC 2744588 . PMID  19641596. 
  21. ^ abc Kang DE, Soriano S, Xia X, Eberhart CG, De Strooper B, Zheng H, Koo EH (septiembre de 2002). "La presenilina acopla la fosforilación emparejada de beta-catenina independiente de la axina: implicaciones para la activación de beta-catenina en la tumorigénesis". Celúla . 110 (6): 751–62. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00970-4 . PMID  12297048.
  22. ^ Duff K, Eckman C, Zehr C, Yu X, Prada CM, Perez-tur J, Hutton M, Buee L, Harigaya Y, Yager D, Morgan D, Gordon MN, Holcomb L, Refolo L, Zenk B, Hardy J , Younkin S (octubre de 1996). "Aumento de beta-amiloide42 (43) en cerebros de ratones que expresan presenilina 1 mutante". Naturaleza . 383 (6602): 710–3. Código Bib :1996Natur.383..710D. doi :10.1038/383710a0. PMID  8878479. S2CID  4339658.
  23. ^ De Strooper B, Saftig P, Craessaerts K, Vanderstichele H, Guhde G, Annaert W, Von Figura K, Van Leuven F (enero de 1998). "La deficiencia de presenilina-1 inhibe la escisión normal de la proteína precursora de amiloide". Naturaleza . 391 (6665): 387–90. Código Bib :1998Natur.391..387D. doi :10.1038/34910. PMID  9450754. S2CID  4397720.
  24. ^ Pitsi D, Octave JN (junio de 2004). "La presenilina 1 estabiliza el fragmento C-terminal de la proteína precursora de amiloide independientemente de la actividad gamma-secretasa". J. Biol. química . 279 (24): 25333–8. doi : 10.1074/jbc.M312710200 . PMID  15087467.
  25. ^ Phiel CJ, Wilson CA, Lee VM, Klein PS (mayo de 2003). "GSK-3alfa regula la producción de péptidos beta amiloides de la enfermedad de Alzheimer". Naturaleza . 423 (6938): 435–9. Código Bib :2003Natur.423..435P. doi : 10.1038/naturaleza01640. PMID  12761548. S2CID  4416851.
  26. ^ Mayeux R, Stern Y (2012). "Epidemiología de la enfermedad de Alzheimer". Perspectivas de Cold Spring Harbor en medicina . 2 (8): a006239. doi : 10.1101/cshperspect.a006239. PMC 3405821 . PMID  22908189. 
  27. ^ Su DM, Zhang Q, Wang X, He P, Zhu YJ, Zhao J, Rennert OM, Su YA (mayo de 2009). "Dos tipos de líneas celulares de melanoma maligno humano reveladas por patrones de expresión de genes mitocondriales y de supervivencia-apoptosis: implicaciones para la terapia del melanoma maligno". Mol. Cáncer Ther . 8 (5): 1292–304. doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-1030. PMC 3128982 . PMID  19383853. 
  28. ^ Gottesman MM, Fojo T, Bates SE (enero de 2002). "Resistencia a múltiples fármacos en el cáncer: papel de los transportadores dependientes de ATP". Nat. Rev. Cáncer . 2 (1): 48–58. doi :10.1038/nrc706. PMID  11902585. S2CID  34650170.
  29. ^ Cho S, Lu M, He X, Ee PL, Bhat U, Schneider E, Miele L, Beck WT (diciembre de 2011). "Notch1 regula la expresión del gen de resistencia a múltiples fármacos ABCC1/MRP1 en cultivos de células cancerosas". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 108 (51): 20778–83. Código bibliográfico : 2011PNAS..10820778C. doi : 10.1073/pnas.1019452108 . PMC 3251103 . PMID  22143792. 
  30. ^ Alberici A, Moratto D, Benussi L, Gasparini L, Ghidoni R, Gatta LB, Finazzi D, Frisoni GB, Trabucchi M, Growdon JH, Nitsch RM, Binetti G (octubre de 1999). "La proteína presenilina 1 interactúa directamente con Bcl-2". J. Biol. química . 274 (43): 30764–9. doi : 10.1074/jbc.274.43.30764 . PMID  10521466.
  31. ^ Tesco G, Kim TW, Diehlmann A, Beyreuther K, Tanzi RE (diciembre de 1998). "Abrogación de la interacción presenilina 1 / beta-catenina y preservación del complejo heterodimérico presenilina 1 después de la activación de la caspasa". J. Biol. química . 273 (51): 33909–14. doi : 10.1074/jbc.273.51.33909 . PMID  9852041.
  32. ^ Kang DE, Soriano S, Frosch MP, Collins T, Naruse S, Sisodia SS, Leibowitz G, Levine F, Koo EH (junio de 1999). "La presenilina 1 facilita el recambio constitutivo de la beta-catenina: actividad diferencial de los mutantes PS1 relacionados con la enfermedad de Alzheimer en la vía de señalización de la beta-catenina". J. Neurociencias . 19 (11): 4229–37. doi :10.1523/JNEUROSCI.19-11-04229.1999. PMC 6782616 . PMID  10341227. 
  33. ^ Murayama M, Tanaka S, Palacino J, Murayama O, Honda T, Sun X, Yasutake K, Nihonmatsu N, Wolozin B , Takashima A (agosto de 1998). "Asociación directa de presenilina-1 con beta-catenina". FEBS Lett . 433 (1–2): 73–7. doi :10.1016/S0014-5793(98)00886-2. PMID  9738936. S2CID  85416623.
  34. ^ Tanahashi H, Tabira T (febrero de 1999). "Aislamiento de delta-catenina humana y su especificidad de unión con presenilina 1". NeuroInforme . 10 (3): 563–8. doi :10.1097/00001756-199902250-00022. PMID  10208590.
  35. ^ Zhang W, Han SW, McKeel DW, Goate A, Wu JY (febrero de 1998). "Interacción de presenilinas con la familia filamina de proteínas de unión a actina". J. Neurociencias . 18 (3): 914–22. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-03-00914.1998. PMC 2042137 . PID  9437013. 
  36. ^ Nielsen AL, Holm IE, Johansen M, Bonven B, Jørgensen P, Jørgensen AL (agosto de 2002). "Una nueva variante de empalme de la proteína ácida fibrilar glial, GFAP épsilon, interactúa con las proteínas presenilina". J. Biol. química . 277 (33): 29983–91. doi : 10.1074/jbc.M112121200 . PMID  12058025.
  37. ^ Levesque G (1999). "Las presenilinas interactúan con proteínas de armadillo, incluidas la proteína relacionada con placofilina neuronal específica y la beta-catenina". Revista de neuroquímica . 72 (3): 999–1008. doi :10.1046/j.1471-4159.1999.0720999.x. PMID  10037471. S2CID  36124450.
  38. ^ Annaert WG, Esselens C, Baert V, Boeve C, Snellings G, Cupers P, Craessaerts K, De Strooper B (noviembre de 2001). "La interacción con la telencefalina y la proteína precursora de amiloide predice una estructura de anillo para las presenilinas". Neurona . 32 (4): 579–89. doi : 10.1016/S0896-6273(01)00512-8 . PMID  11719200.
  39. ^ Buxbaum JD, Choi EK, Luo Y, Lilliehook C, Crowley AC, Merriam DE, Wasco W (octubre de 1998). "Calsenilina: una proteína fijadora de calcio que interactúa con las presenilinas y regula los niveles de un fragmento de presenilina". Nat. Med . 4 (10): 1177–81. doi :10.1038/2673. PMID  9771752. S2CID  10799492.
  40. ^ Kashiwa A, Yoshida H, Lee S, Paladino T, Liu Y, Chen Q, Dargusch R, Schubert D, Kimura H (julio de 2000). "Aislamiento y caracterización de una nueva proteína fijadora de presenilina". J. Neuroquímica . 75 (1): 109–16. doi :10.1046/j.1471-4159.2000.0750109.x. PMID  10854253.
  41. ^ Haffner C, Frauli M, Topp S, Irmler M, Hofmann K, Regula JT, Bally-Cuif L, Haass C (agosto de 2004). "Nicalin y su socio de unión Nomo son nuevos antagonistas de la señalización nodal". EMBO J. 23 (15): 3041–50. doi :10.1038/sj.emboj.7600307. PMC 514924 . PMID  15257293. 
  42. ^ Baulac S, LaVoie MJ, Kimberly WT, Strahle J, Wolfe MS, Selkoe DJ, Xia W (noviembre de 2003). "Ensamblaje del complejo funcional gamma-secretasa en la red Golgi / trans-Golgi: interacciones entre sustratos de presenilina, nicastrina, Aph1, Pen-2 y gamma-secretasa". Neurobiol. Dis . 14 (2): 194–204. CiteSeerX 10.1.1.624.6715 . doi :10.1016/S0969-9961(03)00123-2. PMID  14572442. S2CID  53205510. 
  43. ^ Gu Y, Chen F, Sanjo N, Kawarai T, Hasegawa H, Duthie M, Li W, Ruan X, Luthra A, Mount HT, Tandon A, Fraser PE, St George-Hyslop P (febrero de 2003). "APH-1 interactúa con formas maduras e inmaduras de presenilinas y nicastrina y puede desempeñar un papel en la maduración de los complejos presenilina.nicastrina". J. Biol. química . 278 (9): 7374–80. doi : 10.1074/jbc.M209499200 . PMID  12471034.
  44. ^ Lee SF, Shah S, Li H, Yu C, Han W, Yu G (noviembre de 2002). "La APH-1 de mamíferos interactúa con presenilina y nicastrina y es necesaria para la proteólisis intramembrana de la proteína precursora beta amiloide y Notch". J. Biol. química . 277 (47): 45013–9. doi : 10.1074/jbc.M208164200 . PMID  12297508.
  45. ^ Yu G, Nishimura M, Arawaka S, Levitan D, Zhang L, Tandon A, Song YQ, Rogaeva E, Chen F, Kawarai T, Supala A, Levesque L, Yu H, Yang DS, Holmes E, Milman P, Liang Y, Zhang DM, Xu DH, Sato C, Rogaev E, Smith M, Janus C, Zhang Y, Aebersold R, Farrer LS, Sorbi S, Bruni A, Fraser P, St George-Hyslop P (septiembre de 2000). "La nicastrina modula la transducción de señales notch/glp-1 mediada por presenilina y el procesamiento betaAPP". Naturaleza . 407 (6800): 48–54. Código Bib :2000Natur.407...48Y. doi :10.1038/35024009. PMID  10993067. S2CID  4339220.
  46. ^ Stahl B, Diehlmann A, Südhof TC (abril de 1999). "Interacción directa de la presenilina 1 relacionada con la enfermedad de Alzheimer con la proteína armadillo p0071". J. Biol. química . 274 (14): 9141–8. doi : 10.1074/jbc.274.14.9141 . PMID  10092585.
  47. ^ Mah AL, Perry G, Smith MA, Monteiro MJ (noviembre de 2000). "Identificación de ubiquilina, un nuevo interactor de presenilina que aumenta la acumulación de proteína presenilina". J. Biol celular . 151 (4): 847–62. doi :10.1083/jcb.151.4.847. PMC 2169435 . PMID  11076969. 

Otras lecturas

enlaces externos