Descritas por primera vez en 1965, las moenomicinas son una familia de antibióticos fosfoglicolipídicos , metabolitos del género bacteriano Streptomyces . La moenomicina A es el miembro fundador de la familia de antibióticos y la mayoría de ellos se descubrieron a fines de la década de 1970. [1]
Las moenomicinas se pueden reducir a tres características estructurales clave [2]
Es la combinación de diferentes cadenas isoprenoides y tetrasacáridos sustituidos de forma diversa lo que da lugar a la diversidad de la familia de las moenomicinas. [3]
Según los experimentos de degradación, la marca definitoria de una moenomicina es la presencia del alcohol de 25 carbonos moenocinol o diumycinol tras la hidrólisis de la cola lipídica; estos alcoholes se originan a partir del lípido L1 o L2 respectivamente en la figura. [4] Estas dos estructuras son las únicas colas lipídicas observadas dentro de la familia de las moenomicinas, siendo AC326-α la única conocida por producir diumycinol. [5]
Con respecto a la porción tetrasacárida, la estereoquímica y la funcionalidad pueden diferir en R 1 y R 2 dependiendo de si esta unidad sacárida es D-gluco versus D-galacto; hay un grupo metilo axial en el primer caso con la excepción de moenomicina A 12 y C 1 donde hay en cambio un hidroxilo axial. El motivo oligosacárido puede estar desoxigenado, hidroxilado o glicosilado en la posición R 3 – ejemplos notables del motivo pentasacárido incluyen moenomicina A y AC326-α. Se cree que el glicano adicional puede mejorar la especificidad y la unión a la proteína objetivo, proporcionando una mayor actividad. [6] Con la excepción de folipomicina y AC326-α, la unidad sacárida R 4 es usualmente el desoxisacárido. Por último, en la mayoría de las moenomicinas, la posición R 5 está unida a una 2-aminociclopentano-1,3-diona, un cromóforo conveniente que se utiliza para el análisis estructural. En la subfamilia de las nosokomicinas, esta posición forma una carboxamida o un ácido carboxílico. [7] [8]
Debido a la complejidad estructural de las moenomicinas, la síntesis total ha resultado difícil, y hasta ahora solo se ha informado de una síntesis total . Algunos de los mayores desafíos incluyen la creación de enlaces glucosídicos con control estereoquímico y la decoración específica del sitio del oligosacárido con funcionalidad colgante. Al comprender que la mayoría de la variación dentro de la familia de las moenomicinas se deriva de diferencias dentro de la unidad de oligosacáridos, Kahne y su equipo han diseñado una síntesis total eficiente y flexible de moenomicina A que brinda acceso a análogos, así como a otros miembros de la familia de las moenomicinas. [9]
Se ha llevado a cabo una amplia exploración de la biosíntesis de la familia de las moenomicinas para informar mejor sobre la ingeniería genética y la biosíntesis de nuevos análogos de moenomicinas. Los primeros trabajos sobre la biosíntesis de las moenomicinas se centraron en la cola lipídica de 25 carbonos derivada del moenocinol; la cola fue de particular interés dado que parece romper la regla del isopreno en C8, que contiene un carbono cuaternario . Los estudios de alimentación revelaron que la cola lipídica del moenocinol se origina a partir de un precursor farnesílico de 15 carbonos y un pirofosfato de geranilo de 10 carbonos . [10]
Más recientemente, el grupo de genes biosintéticos de la moenomicina A se describió por primera vez en 2007 en Streptomyces ghanaensis . [11] En 2009, se caracterizó por completo la vía biosintética de diecisiete pasos, revelando el orden de ensamblaje del andamiaje molecular. [12]
Las moenomicinas actúan sobre las glicosiltransferasas de peptidoglicano bacterianas , inhibiendo la formación de la pared celular, lo que conduce a la muerte celular. [13] En general, los antibióticos son particularmente potentes contra las bacterias grampositivas con una concentración inhibitoria mínima (CIM) entre 1 y 100 (ng/ml). En concentraciones más altas, las moenomicinas también son eficaces contra las bacterias gramnegativas con una CIM entre 0,3 y 150 (μg/ml). Los estudios in vivo con modelos de ratones sugieren que los antibióticos son agentes profilácticos y terapéuticos potentes, siendo la inyección subcutánea el modo de administración más eficaz. [14]
Las moenomicinas A y C se utilizan comercialmente en la formulación de bambermicinas (flavomicina), un antibiótico veterinario utilizado únicamente en alimentos para aves de corral, cerdos y ganado. [15]
Debido a las deficientes propiedades farmacocinéticas de la cadena lipídica de 25 carbonos, las moenomicinas no se utilizan en seres humanos. Sin embargo, el farmacóforo se conoce bien, lo que permite que las moenomicinas sirvan como modelo para futuros antibacterianos. [7]
La familia de las moenomicinas funciona como antibiótico uniéndose reversiblemente a las transglicosilasas bacterianas, enzimas esenciales que catalizan la extensión de la cadena de glicano de la pared celular para formar una capa estable de peptidoglicano. Las moenomicinas imitan y por lo tanto compiten con el sustrato natural de la enzima, inhibiendo el crecimiento de la pared celular. El compromiso de la pared da como resultado la fuga del contenido celular y, en última instancia, la muerte celular. Las moenomicinas son los únicos inhibidores conocidos del sitio activo de estas enzimas, lo que las hace prometedoras como antibióticos humanos, dado que las bacterias patógenas aún no han desarrollado una resistencia generalizada . [16]
La cola lipídica de 25 carbonos confiere a las moenomicinas una propiedad similar a la de un detergente que les permite incorporarse a la membrana citoplasmática de la célula bacteriana diana. Este anclaje presenta la porción oligosacárida de la molécula a la transglicosilasa, donde puede unirse de forma estrecha y selectiva a la enzima, inhibiendo el crecimiento de la pared celular. [17] Sin embargo, esta propiedad socava su uso en entornos clínicos. La naturaleza anfifílica de las moenomicinas induce actividad hemolítica, proporciona una vida media prolongada en el torrente sanguíneo y crea una tendencia a agregarse en solución acuosa. La comparación de las moenomicinas con una cadena de isopreno abreviada de 10 carbonos muestra que el oligosacárido todavía puede unirse de forma estrecha al sitio activo de la enzima, pero in vivo la CMI aumenta significativamente ya que el fármaco es incapaz de anclarse a la membrana citoplasmática y presentar su fracción de azúcar. Se necesitan más estudios para determinar la longitud óptima para obtener propiedades farmacocinéticas favorables. [18]
A diferencia de la porción lipídica, la porción oligosacárida de las moenomicinas se conoce relativamente bien. Cuando está ausente, la porción cromófora puede reducir la actividad diez veces, lo que sugiere que no es necesaria para el reconocimiento, pero proporciona contactos adicionales con la enzima objetivo. [19]