La migración de células germinales primordiales (PGC) es el proceso de distribución de células germinales primordiales por todo el embrión durante la embriogénesis .
Las células germinales primordiales se encuentran entre los primeros linajes que se establecen en el desarrollo [1] y son las precursoras de los gametos . [2] Se cree que el proceso de migración de las células germinales primordiales en sí se ha conservado en lugar de los mecanismos específicos dentro de él, ya que la quimioatracción y la repulsión parecen haber sido tomadas prestadas de las células sanguíneas , las neuronas y el mesodermo . [1] Para la mayoría de los organismos, la migración de PGC comienza en la parte posterior (extremo posterior) del embrión .
Este proceso es en la mayoría de los casos distinto de la proliferación de PGC , a excepción de los mamíferos en los que ambos procesos ocurren al mismo tiempo. En la mayoría de los mamíferos, la especificación ocurre primero, seguida de la migración , y luego comienza el proceso de proliferación en las gónadas . [1] Las PGC interactúan con una amplia gama de tipos de células a medida que se mueven desde el epiblasto hasta las gónadas. [1] Las PGC se mueven pasivamente (sin necesidad de energía) con las células somáticas subyacentes , cruzan barreras epiteliales y responden a señales de su entorno durante la migración activa. [3] En muchas especies se debe cruzar un epitelio durante la migración de células germinales, y se observan cambios en la adhesión en las PGC durante su salida del endodermo y durante el inicio de la migración activa. [3] La migración activa tiene lugar a medida que las PGC avanzan hacia la gónada somática en desarrollo. [3] La migración efectiva requiere elongación y polaridad celular . [1] Se requieren señales de orientación ambiental para que los PGC inicien y mantengan su movilidad. [3] Se activan vías moleculares específicas para dar motilidad a las PGC. [2]
Una de las funciones de la migración de las PGC es permitirles llegar a la gónada, donde pasarán a formar espermatozoides u ovocitos . [1] Sin embargo, se cree que una función adicional que cumple esta migración es la de control de calidad para los PGC. [1] La migración ocurre temprano en la gametogénesis, pero las PGC podrían contener defectos que podrían tener un impacto negativo en el desarrollo posterior: se pueden adquirir mutaciones genéticas debido a la proliferación en el blastocisto. [1] Esto se hace mediante un proceso de selección negativo: los PGC que no pueden completar la migración se eliminan y se prefieren aquellos que pueden responder correctamente a las señales de migración. [1] Las PGC que pueden migrar más rápido y alcanzar la gónada tienen más probabilidades de colonizarla y dar lugar a futuros gametos. [2] Las PGC que se desvían de su ruta o no llegan a la gónada sufren muerte celular programada ( apoptosis ). Se cree que cada paso posterior a la especificación puede funcionar como un mecanismo selectivo para garantizar que las células germinales sean de la más alta calidad. [1] Los mecanismos selectivos también pueden ser importantes para eliminar las PGC con marcas epigenéticas anormales y, al hacerlo, preservar la línea germinal . [1]
En Drosophila , se estima que todo el proceso de migración dura 10 horas. [4] Comienza con la formación de PGC; desde los núcleos en división hasta quedar rodeados por membranas celulares , y ocurre en el polo posterior del embrión . [5] La división de los núcleos se detiene una vez que tienen una membrana celular. [3] También se cree que el proceso de transcripción de las PGC está activamente atenuado una vez formado. [3]
En Drosophila, la migración de PGC comienza con un movimiento pasivo a lo largo del lado dorsal del embrión, durante la gastrulación . [4] A esto le sigue un movimiento más pasivo, debido a la invaginación del primordio del intestino medio posterior , que conduce a las CGP en el centro del embrión , rodeadas de células epiteliales que se han plegado sobre sí mismas. [4] Luego hay una división en dos grupos, izquierdo y derecho respectivamente, ya que migran activamente lateralmente a través del epitelio para salir del intestino, facilitado por la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y un mecanismo basado en repulsión que utiliza enzimas codificadas por el Gen Wunen . [3] [4] [6] A esto le sigue un movimiento activo dorsalmente a lo largo del lado basal del embrión. [4] A través de la migración direccional, que requiere múltiples genes para funcionar, uno de los cuales es el gen Columbus (clb), que codifica la HMG CoA reductasa de Drosophila , las células germinales se mueven hacia las células precursoras gonadales somáticas y se asocian con ellas. [3] [6] Estos dos tipos de células asociadas luego migran juntas hacia delante , hasta que se fusionan en la gónada embrionaria en el sitio futuro de la gónada madura. [4]
En el desarrollo de los vertebrados , la ubicación donde se especifican las células germinales primordiales y las rutas migratorias posteriores que toman difieren entre especies. [1]
Las células germinales primordiales de pollo se especifican inicialmente en el área pelúcida (una capa gruesa de epiblasto de una sola célula que se encuentra sobre el espacio subgerminal). [1] [7] Después de la formación de la raya primitiva, las células germinales son transportadas a la región de la media luna germinal. [1] A diferencia de la mayoría de los organismos modelo donde la migración de células germinales se realiza predominantemente a través del epitelio intestinal, las PGC de pollo migran a través del epitelio vascular embrionario. [3] Una vez que han salido de los vasos capilares, la etapa final de migración es a lo largo del mesenterio dorsal hasta la gónada en desarrollo. [1]
En ratones , las PGC se especifican en el epiblasto proximal y posteriormente migran a través de la línea primitiva hacia el endodermo . [3] Las PGC luego se incrustan dentro del epitelio del intestino posterior y desde allí migrarán hacia el mesodermo a través del mesenterio dorsal. [1] [3] Luego hay una migración bilateral de las PGC hacia las crestas gonadales en desarrollo que sigue un patrón muy similar al encontrado en Drosophila. [1]
Las PGC del pez cebra se especifican en cuatro ubicaciones diferentes dentro del embrión temprano a través de la herencia del plasma germinal (una mezcla de ARN y proteína a menudo asociada con las mitocondrias). [8] [3] Las células germinales de estas cuatro ubicaciones migrarán dorsalmente después de la regulación negativa de la proteína G rgs14a que regula la E-cadherina . [1] La regulación negativa dará como resultado una adhesión célula-célula reducida, lo que permite que las células germinales se separen y comiencen el proceso de migración. La migración de las PGC continúa hacia los somitas en desarrollo 1-3. [9] Este movimiento está coordinado por la expresión del quimioatrayente SDF1A (factor 1a derivado del estroma). [3] La migración final hacia la gónada en desarrollo ocurre 13 horas después de la fertilización, momento después del cual las células germinales se fusionan con las células precursoras gonadales somáticas. [3] Todo el proceso dura alrededor de 24 horas. [3]
Las PGC se describen como células dedicadas al desarrollo embrionario temprano , responsables de llegar a la gónada en desarrollo. [3] [9] Sin embargo, durante su migración, se observa heterogeneidad del comportamiento celular debido al cambio en la morfología celular desde el momento de la especificación hasta la colonización. [3] Al final de la migración de las PGC, alrededor del 5% de las células migratorias permanecen fuera de la gónada y luego sufren apoptosis. [10]
La ruta apoptótica durante el período migratorio se produce a través de una vía intrínseca; sin embargo, la eliminación de las PGC puede resultar infructuosa y dar lugar a la formación de tumores conocidos como teratomas , derivados de las tres capas germinales . [1] [11] Las mutaciones en los oncogenes Pten, CyclinD1, Dmrt1 y Dnd1 en ratones dieron como resultado teratomas testiculares, y las variantes están relacionadas con los mismos tumores en humanos. [1] La formación de tumores ( neoplasia ) a partir de gonocitos fetales sugiere que son incapaces de mantener la detención proliferativa y la resistencia a una mayor diferenciación. [1]
Aun así, el origen de estos teratomas podría ser distinto del de las PGC que fallan en la migración. [12] Los tumores extragonadales de células germinales (TCG) evolucionan debido a una lesión a lo largo de la línea media del cuerpo, antes del movimiento migratorio de las CGP a través del intestino posterior y el mesenterio medial hasta las gónadas. [3] Por lo tanto, los TCG humanos se originan a partir de células madre embrionarias tempranas y de la línea germinal y, a diferencia de la mayoría de los tumores, rara vez tienen mutaciones somáticas , sino que son impulsados por un control fallido de su potencial de desarrollo, lo que resulta en su reprogramación. [3]