stringtranslate.com

Anexina A1

La anexina A1 , también conocida como lipocortina I , es una proteína codificada por el gen ANXA1 en los seres humanos. [5]

Función

La anexina A1 pertenece a la familia de las anexinas , proteínas de unión a fosfolípidos dependientes de Ca2 + que tienen un peso molecular de aproximadamente 35 000 a 40 000 Dalton y se ubican preferentemente en la cara citosólica de la membrana plasmática. La proteína anexina A1 tiene una masa molecular relativa aparente de 40 kDa con actividad inhibidora de la fosfolipasa A2 . [6]

Importancia clínica

Efecto sobre la inmunidad innata y adaptativa

Los glucocorticoides (como la budesonida , el cortisol y la beclometasona ) son una clase de hormonas esteroides antiinflamatorias endógenas o sintéticas que se unen al receptor de glucocorticoides (GR), que está presente en casi todas las células de los animales vertebrados . Se utilizan en medicina para tratar enfermedades causadas por un sistema inmunológico hiperactivo, incluidas las alergias , el asma , las enfermedades autoinmunes y la sepsis . [7] Debido a que suprimen las vías inflamatorias, el uso a largo plazo de fármacos glucocorticoides puede provocar efectos secundarios como inmunodeficiencia e insuficiencia suprarrenal .

El principal mecanismo de los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides es aumentar la síntesis y función de la anexina A1. [8] La anexina A1 suprime la fosfolipasa A2 , bloqueando así la producción de eicosanoides , e inhibe varios eventos inflamatorios leucocitarios ( adhesión epitelial , emigración , quimiotaxis , fagocitosis , estallido respiratorio , etc.). En otras palabras, los glucocorticoides no solo suprimen la respuesta inmune, sino que también inhiben los dos principales productos de la inflamación, las prostaglandinas y los leucotrienos . Inhiben la síntesis de prostaglandinas a nivel de la fosfolipasa A2 , así como a nivel de la ciclooxigenasa /PGE isomerasa (COX-1 y COX-2), [9] este último efecto es muy parecido al de los AINE , potenciando el efecto antiinflamatorio.

En condiciones de reposo, las células inmunes humanas y de ratón como los neutrófilos , monocitos y macrófagos contienen altos niveles de anexina A1 en su citoplasma . Después de la activación celular (por ejemplo, por la adhesión de neutrófilos a monocapas de células endoteliales), la anexina A1 se moviliza rápidamente a la superficie celular y se secreta. La anexina A1 promueve el desprendimiento y la apoptosis de los neutrófilos, y la fagocitosis de los neutrófilos apoptóticos por los macrófagos. Por otro lado, reduce la tendencia de los neutrófilos a penetrar el endotelio de los vasos sanguíneos. Los análisis in vitro e in vivo muestran que la anexina A1 exógena y endógena contrarregulan las actividades de las células inmunes innatas, particularmente la extravasación y la generación de mediadores proinflamatorios, lo que garantiza que se alcance un nivel suficiente de activación pero no se exceda. [8]

La anexina A1 tiene importantes propiedades opuestas durante las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas: inhibe las células inmunitarias innatas y promueve la activación de las células T. La activación de las células T da como resultado la liberación de anexina A1 y la expresión de su receptor. Esta vía parece ajustar la fuerza de la señalización del TCR. Una mayor expresión de anexina A1 durante condiciones patológicas podría aumentar la fuerza de la señalización del TCR a través de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno, lo que causa un estado de hiperactivación de las células T. [8]

Inflamación

Dado que la fosfolipasa A2 es necesaria para la biosíntesis de los potentes mediadores de la inflamación , las prostaglandinas y los leucotrienos , la anexina A1 puede tener una actividad antiinflamatoria potencial. [6]

Los glucocorticoides estimulan la producción de lipocortina. [10] De esta manera, se inhibe la síntesis de eicosanoides .

Cáncer

La anexina A1 ha despertado interés por su uso como posible fármaco anticancerígeno . Tras la inducción por AINE modificados y otros fármacos antiinflamatorios potentes, la anexina A1 inhibe la vía de transducción de señales de NF-κB , que las células cancerosas aprovechan para proliferar y evitar la apoptosis . La ANXA1 inhibe la activación de NF-κB al unirse a la subunidad p65 . [11]

Leucemia

El gen de la anexina A1 (ANXA1) está sobreexpresado en la leucemia de células pilosas . La expresión de la proteína ANXA1 es específica de la leucemia de células pilosas. La detección de ANXA1 (por medios inmunocitoquímicos) proporciona un ensayo simple, altamente sensible y específico para el diagnóstico de la leucemia de células pilosas. [12]

Cáncer de mama

Los niveles alterados de expresión de anexina A1 a través de la modulación del sistema inmunológico afectan el inicio y la propagación del cáncer de mama, pero la asociación es compleja y las conclusiones de los estudios publicados a menudo son contradictorias. [13]

La exposición de células de cáncer de mama MCF-7 a altos niveles fisiológicos (hasta 100 nM) de estrógeno conduce a una regulación positiva de la expresión de anexina A1 parcialmente a través de la activación de CREB y dependiente de la activación del receptor de estrógeno alfa . El tratamiento de células MCF-7 con niveles fisiológicos de estrógeno (1 nM) indujo la proliferación, mientras que los altos niveles de estrógeno durante el embarazo (100 nM) indujeron un arresto del crecimiento de las células MCF-7. El silenciamiento de ANXA1 con ARNi específico revierte la proliferación dependiente de estrógeno, así como el arresto del crecimiento. ANXA1 se pierde en el cáncer de mama clínico, lo que indica que la función protectora antiproliferativa de ANXA1 contra altos niveles de estrógeno puede perderse en el cáncer de mama. Estos datos sugieren que ANXA1 puede actuar como un gen supresor de tumores y modular las funciones proliferativas de los estrógenos. [14]

La anexina A1 protege contra el daño del ADN inducido por el calor en las células del cáncer de mama, lo que se suma a la evidencia de que tiene actividades supresoras y protectoras de tumores. Cuando la ANXA1 se silencia o se pierde en el cáncer, las células son más propensas a sufrir daños en el ADN, lo que indica su papel diverso no identificado en el mantenimiento o la integridad del genoma. [15] También se ha demostrado que la anexina A1 está asociada con la resistencia al tratamiento. La pérdida de ARID1A activa la expresión de la anexina A1, que es necesaria para la resistencia a los fármacos (inhibidor de mTOR o trastuzumab) a través de su activación de AKT. [16]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000135046 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024659 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Wallner BP, Mattaliano RJ, Hession C, Cate RL, Tizard R, Sinclair LK, et al. (1986). "Clonación y expresión de la lipocortina humana, un inhibidor de la fosfolipasa A2 con potencial actividad antiinflamatoria". Nature . 320 (6057): 77–81. Bibcode :1986Natur.320...77W. doi :10.1038/320077a0. PMID  2936963. S2CID  4332606.
  6. ^ ab "Gen Entrez: ANXA1 anexina A1".
  7. ^ Rhen T, Cidlowski JA (octubre de 2005). "Acción antiinflamatoria de los glucocorticoides: nuevos mecanismos para fármacos antiguos". The New England Journal of Medicine . 353 (16): 1711–1723. doi :10.1056/NEJMra050541. PMID  16236742. S2CID  5744727.
  8. ^ abc Perretti M, D'Acquisto F (enero de 2009). "Anexina A1 y glucocorticoides como efectores de la resolución de la inflamación". Nature Reviews. Inmunología . 9 (1): 62–70. doi :10.1038/nri2470. PMID  19104500. S2CID  29352038.
  9. ^ Goppelt-Struebe M, Wolter D, Resch K (diciembre de 1989). "Los glucocorticoides inhiben la síntesis de prostaglandinas no sólo a nivel de la fosfolipasa A2 sino también a nivel de la ciclooxigenasa/PGE isomerasa". British Journal of Pharmacology . 98 (4): 1287–1295. doi :10.1111/j.1476-5381.1989.tb12676.x. PMC 1854794 . PMID  2514948. 
  10. ^ Peers SH, Smillie F, Elderfield AJ, Flower RJ (enero de 1993). "Inducción glucocorticoide y no glucocorticoide de lipocortinas (anexinas) 1 y 2 en leucocitos peritoneales de rata in vivo". British Journal of Pharmacology . 108 (1): 66–72. doi :10.1111/j.1476-5381.1993.tb13441.x. PMC 1907693 . PMID  8428216. 
  11. ^ Zhang Z, Huang L, Zhao W, Rigas B (marzo de 2010). "La anexina 1 inducida por fármacos antiinflamatorios se une a NF-kappaB e inhibe su activación: efectos anticancerígenos in vitro e in vivo". Cancer Research . 70 (6): 2379–2388. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-4204. PMC 2953961 . PMID  20215502. 
  12. ^ Falini B, Tiacci E, Liso A, Basso K, Sabattini E, Pacini R, et al. (junio de 2004). "Ensayo de diagnóstico simple para la leucemia de células pilosas mediante detección inmunocitoquímica de anexina A1 (ANXA1)". Lanceta . 363 (9424): 1869–1870. doi :10.1016/S0140-6736(04)16356-3. PMID  15183626. S2CID  25641077.
  13. ^ Tu Y, Johnstone CN, Stewart AG (mayo de 2017). "Influencias de la anexina A1 en el cáncer de mama: controversias sobre las contribuciones a los procesos de edición inmunológica, del huésped y del tumor". Investigación farmacológica . 119 : 278–288. doi :10.1016/j.phrs.2017.02.011. PMID  28212890.
  14. ^ Ang EZ, Nguyen HT, Sim HL, Putti TC, Lim LH (febrero de 2009). "La anexina-1 regula la detención del crecimiento inducida por altos niveles de estrógeno en células de cáncer de mama MCF-7". Molecular Cancer Research . 7 (2): 266–274. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0147 . PMID  19208747.
  15. ^ Nair S, Hande MP, Lim LH (agosto de 2010). "La anexina-1 protege a las células de cáncer de mama MCF7 contra la detención del crecimiento inducida por el calor y el daño del ADN". Cancer Letters . 294 (1): 111–117. doi :10.1016/j.canlet.2010.01.026. PMID  20163912.
  16. ^ Berns K, Sonnenblick A, Gennissen A, Brohée S, Hijmans EM, Evers B, et al. (noviembre de 2016). "La pérdida de ARID1A activa ANXA1, que actúa como un biomarcador predictivo de la resistencia al trastuzumab". Investigación clínica del cáncer . 22 (21): 5238–5248. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-15-2996 . PMID  27172896.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .