Los principales síntomas de XLI incluyen descamación de la piel, especialmente en el cuello, el tronco y las extremidades inferiores. Las superficies extensoras suelen ser las áreas más gravemente afectadas. Las escamas de más de 4 mm de diámetro se adhieren a la piel subyacente y pueden ser de color marrón oscuro o gris. Los síntomas pueden remitir durante el verano. [2]
Condiciones médicas asociadas
Aparte de la descamación de la piel, la XLI no suele asociarse a otros problemas médicos importantes. [8] La fibrilación auricular o el aleteo auricular pueden afectar hasta a 1 de cada 10 varones con XLI. [9] Las anomalías del ritmo cardíaco en individuos con XLI tienden a coexistir con trastornos del tracto gastrointestinal y es probable que sean resultado de una deficiencia de esteroide sulfatasa . [10] La arritmia cardíaca en XLI puede estar relacionada con el desarrollo anormal del tabique interventricular o el tabique interauricular . [11] Puede haber opacidades corneales pero no afectan la visión. Se ha informado de criptorquidia en algunos individuos. [2] Los individuos con XLI parecen tener un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico como el autismo y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y algunos individuos afectados presentan problemas de humor. [12] Los problemas de humor en XLI parecen estar más influenciados por el estigma o el acoso asociado con la afección cutánea y por las dificultades para tratarla. [13] La XLI se asocia con alteraciones leves a moderadas de la memoria que parecen ser independientes de los efectos sobre el estado de ánimo. [14] Las anomalías de la coagulación sanguínea pueden ocurrir con mayor frecuencia en hombres con XLI y mujeres portadoras. [15] Los individuos con XLI pueden presentar discapacidad intelectual , aunque se cree que esto se debe a deleciones que abarcan genes vecinos (por ejemplo, VCX ) además de STS . [16] Es probable que las afecciones médicas y de la piel asociadas con XLI se deban a una función alterada de la membrana basal e interacciones anormales con la matriz extracelular . [17] La eliminación de la expresión del gen STS en cultivos de células de piel humana afecta a las vías asociadas con la función de la piel, el desarrollo del cerebro y el corazón y la coagulación sanguínea que pueden ser relevantes para explicar la afección de la piel y la mayor probabilidad de TDAH/autismo, arritmias cardíacas y trastornos de la hemostasia en XLI [18]
Las mujeres portadoras generalmente no experimentan ninguno de estos problemas, pero pueden tener dificultades durante el parto, ya que el STS expresado en la placenta juega un papel en el parto normal. [19] Las mujeres portadoras también pueden tener un riesgo ligeramente mayor de desarrollar problemas de salud mental después del parto. [20] Por estas razones, las portadoras deben asegurarse de que su obstetra esté al tanto de la condición. [ cita requerida ]
Genética
Ictiosis ligada al cromosoma X: este niño tiene un hermano pequeño y un tío materno con la misma afección.
El gen STS se encuentra en el cromosoma X en la banda Xp22.3. Por lo tanto, el síndrome es una afección ligada al cromosoma X y afecta a hombres y mujeres de manera diferente. El par 23 de cromosomas se denomina típicamente "cromosomas sexuales". Las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres tienen un cromosoma X y uno Y. Por lo tanto, en individuos normales, los hombres tienen una sola copia del gen STS y las mujeres tienen dos copias. Este gen escapa parcialmente a la inactivación del cromosoma X y las mujeres normalmente expresan mayores cantidades de la enzima STS que los hombres. [21]
La XLI puede producirse a través de nuevas deleciones o mutaciones del gen STS , pero es más común que se herede de una madre portadora. [22] Una deleción o mutación hemicigótica del gen STS en un varón da como resultado una ausencia total de actividad enzimática, mientras que una mujer portadora de una mutación o deleción es heterocigótica y aún tiene una copia normal del gen STS . Las mujeres portadoras de una deleción o mutación STS aún expresan la enzima STS, aunque con una actividad enzimática reducida. [23]
Por esta razón, la XLI afecta más comúnmente a los varones, aunque los individuos con anomalías numéricas de los cromosomas sexuales (45,X y 47,XXY) que también portan deleciones o mutaciones de STS serían excepciones a esta regla. [ cita requerida ]
Además, una mujer podría verse afectada si fuera hija de un hombre afectado y una mujer portadora y heredara una deleción o mutación del gen STS en ambos cromosomas X.
Cuestiones de asesoramiento genético
Dado que la mayoría de los casos parecen producirse a través de la transmisión de una deleción de STS de una madre portadora, [22] se deben realizar pruebas enzimáticas o pruebas de ADN en la madre de cualquier caso simplex recién diagnosticado (es decir, el primer caso en una familia). En el caso de una familia extensa con muchos individuos afectados, el estado de portador a menudo se puede asignar en función del análisis del pedigrí.
Los varones con XLI transmitirán el cromosoma X que contiene la deleción o mutación STS a cada una de sus descendientes femeninas, que serán, por tanto, portadoras obligadas . Sin embargo, todos los descendientes masculinos no se verán afectados, ya que recibirán el cromosoma Y de su padre.
Las mujeres portadoras de una deleción o mutación del gen STS tienen un 50% de posibilidades de transmitirlo a su descendencia en cada embarazo. Por lo tanto, cada hijo varón tiene un 50% de posibilidades de verse afectado por XLI, mientras que cada hija mujer tiene un 50% de posibilidades de ser portadora de esta enfermedad. Cualquier individuo que herede la copia normal del gen STS de la madre no se verá afectado y tendrá una probabilidad extremadamente baja de tener un hijo afectado por esta enfermedad.
Debido a la segregación aleatoria de los cromosomas durante la gametogénesis , cada embarazo estará sujeto a las mismas probabilidades, independientemente del número de hijos previamente afectados o no afectados. Los riesgos de recurrencia anteriores se basan en el supuesto de que un varón afectado o una mujer portadora tendrán hijos con un individuo no afectado o no portador. Los riesgos de tener descendencia afectada aumentarían claramente en el caso de una unión entre un varón con XLI y una mujer portadora.
Fisiología/bioquímica
Sulfato de DHEA
La enzima STS (EC 3.1.6.2), también conocida como arilsulfatasa C, se expresa en todo el cuerpo, con mayor expresión en la piel, el hígado, los ganglios linfáticos y la placenta, y menor expresión en el tejido mamario y el cerebro [24] La STS cataliza la hidrólisis de esteroides sulfatados, como el sulfato de estrona y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), a esteroides no sulfatados estradiol y androstenediol, respectivamente. [25] Prenatalmente, la enzima está involucrada en la producción de estrógeno placentario . [26] La enzima también está involucrada en la producción de esteroides suprarrenales, así como en la conversión de esteroides sulfatados en otros tejidos. [ cita requerida ]
Parece que la enzima tiene un papel especialmente importante en la piel. La deficiencia de la enzima provoca la piel seca y escamosa característica de la ictiosis. Investigaciones recientes indican que las anomalías cutáneas observadas en la XLI pueden deberse a la acumulación de sulfato de colesterol en la epidermis externa, lo que provoca una función de barrera anormal y retención de corneocitos. [27]
Diagnóstico
La XLI se puede sospechar basándose en los hallazgos clínicos, aunque los síntomas pueden tardar un tiempo variable en hacerse evidentes, desde unas pocas horas después del nacimiento, hasta un año en los casos más leves. El diagnóstico generalmente lo realiza un dermatólogo , quien también suele formular el plan de tratamiento (ver más abajo). La deficiencia de la enzima STS se confirma utilizando un ensayo bioquímico disponible clínicamente. La detección de portadores se puede realizar en madres de hijos afectados utilizando esta prueba (ver Genética, más abajo). [23] También se ofrecen pruebas moleculares para deleciones o mutaciones de ADN, y pueden ser particularmente útiles en la evaluación de individuos con afecciones médicas asociadas (ver más abajo). El diagnóstico prenatal es posible utilizando pruebas bioquímicas o moleculares. Sin embargo, el uso del diagnóstico prenatal para afecciones genéticas que se consideran generalmente benignas plantea serias consideraciones éticas y requiere asesoramiento genético detallado. [ cita requerida ]
Tratamiento
Debido a que la XLI es causada por una mutación o deleción genética, no existe una "cura". Uno de los objetivos del tratamiento es reducir la descamación eliminando el exceso de escamas y mantener la piel hidratada. Esto se puede lograr utilizando una variedad de cremas tópicas. [2] [7] Otros tratamientos implican
Se utilizan agentes queratolíticos como el lactato de amonio (Lac-Hydrin) para facilitar la liberación de los corneocitos retenidos.
isotretinoína oral
acitretina [28]
El retinoide selectivo del receptor tópico tazaroteno [29]
Se están llevando a cabo investigaciones sobre el uso de la terapia génica para tratar la XLI. [30] Timber Pharmaceuticals tiene previsto realizar un ensayo de fase 3 de su producto de investigación tópico de isotretinoína en el segundo trimestre de 2022 para el tratamiento de la ictiosis congénita. [31]
Historia
En la década de 1960, la ictiosis recesiva ligada al cromosoma X se distinguió clínicamente de otras ictiosis. [32] : 486 [33] : 561
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