La homocistinuria o HCU [2] es un trastorno hereditario del metabolismo del aminoácido metionina debido a una deficiencia de cistationina beta sintasa o metionina sintasa . [3] Es un rasgo hereditario autosómico recesivo , lo que significa que un niño necesita heredar una copia del gen defectuoso de ambos padres para verse afectado. Los síntomas de la homocistinuria también pueden ser causados por una deficiencia de vitaminas B6, B12 o folato. [3]
Este defecto conduce a un trastorno multisistémico del tejido conectivo , los músculos , el sistema nervioso central (SNC) y el sistema cardiovascular . La homocistinuria representa un grupo de trastornos metabólicos hereditarios caracterizados por una acumulación del aminoácido homocisteína en el suero y un aumento de la excreción de homocisteína en la orina . Los bebés parecen normales y los primeros síntomas, si los hay, son vagos. [ cita necesaria ]
Los signos y síntomas de homocistinuria que se pueden observar incluyen los siguientes:
Suele estar causada por la deficiencia de la enzima cistationina beta sintasa , [3] mutaciones de otras enzimas relacionadas como la metionina sintasa , [3] o la deficiencia de ácido fólico , vitamina B12 y/o piridoxina (vitamina B6). [3]
El término homocistinuria describe un aumento de la excreción del aminoácido tiol homocisteína en la orina (y, por cierto, también un aumento de la concentración en plasma ). La fuente de este aumento puede ser uno de muchos factores metabólicos, de los cuales sólo uno es la deficiencia de CBS. Otros incluyen defectos de remetilación ( defectos de cobalamina , deficiencia de metionina sintasa, MTHFR ) y deficiencias de vitaminas que incluyen riboflavina (vitamina B2), fosfato de piridoxal (vitamina B6), folato (vitamina B9) y cobalamina (vitamina B12). Ante esto, se requiere un enfoque combinado del diagnóstico de laboratorio para llegar a un diagnóstico diferencial. [ cita necesaria ]
La deficiencia de CBS puede diagnosticarse mediante bioquímica metabólica de rutina. Se pueden utilizar pruebas genéticas para detectar SNP ( mutaciones ) conocidos. En primera instancia, el análisis de aminoácidos en plasma u orina mostrará con frecuencia una elevación de metionina y la presencia de homocisteína. Muchos programas de detección neonatal incluyen la metionina como metabolito. El trastorno se puede distinguir de los defectos de remetilación (p. ej., MTHFR, deficiencia de metionina sintasa o defectos de cobalamina) en lugar de la concentración elevada de metionina. [7] Además, el análisis de ácidos orgánicos o la determinación cuantitativa del ácido metilmalónico deberían ayudar a excluir defectos de cobalamina (vitamina B12) y deficiencia de vitamina B12, dando un diagnóstico diferencial. [8]
El análisis de laboratorio de la homocisteína en sí es complicado porque la mayor parte de la homocisteína (posiblemente por encima del 85 %) está unida a otros tiol aminoácidos y proteínas en forma de disulfuros (p. ej., cisteína en cistina-homocisteína, homocisteína en homocisteína-homocisteína) a través de enlaces disulfuro . Dado que, como proceso de equilibrio, la proporción de homocisteína libre es variable, un valor real de homocisteína total (libre + unida) es útil para confirmar el diagnóstico y, en particular, para controlar la eficacia del tratamiento. Con este fin, es prudente realizar un análisis de homocisteína total en el que todos los enlaces disulfuro están sujetos a reducción antes del análisis, tradicionalmente mediante HPLC después de la derivatización con un agente fluorescente, dando así un fiel reflejo de la cantidad de homocisteína en una muestra de plasma. [9]
No se ha descubierto una cura específica para la homocistinuria; sin embargo, muchas personas reciben tratamiento con altas dosis de vitamina B 6 (también conocida como piridoxina ). [10] Un poco menos del 50% responde a este tratamiento y necesita tomar suplementos de vitamina B 6 por el resto de sus vidas. Aquellos que no responden requieren una dieta baja en azufre (especialmente controlando la metionina ) y la mayoría necesitará tratamiento con trimetilglicina . Una dosis normal de suplemento de ácido fólico y ocasionalmente agregar cisteína a la dieta puede ser útil, ya que el glutatión se sintetiza a partir de cisteína (por lo que agregar cisteína puede ser importante para reducir el estrés oxidativo ). También se puede utilizar la riboflavina , un cofactor de la vía enzimática MTHFR y de múltiples vías relacionadas con el glutatión. [ cita necesaria ]
La betaína (N,N,N-trimetilglicina) se utiliza para reducir las concentraciones de homocisteína promoviendo la conversión de homocisteína nuevamente en metionina, es decir, aumentando el flujo a través de la vía de remetilación independiente de los derivados del folato (que es principalmente activo en el hígado y en los riñones). La metionina reformada se elimina gradualmente mediante su incorporación a las proteínas corporales. La metionina que no se convierte en proteína se convierte en S-adenosil-metionina que vuelve a formar homocisteína. Por lo tanto, la betaína sólo es eficaz si la cantidad de metionina que se debe eliminar es pequeña. Por tanto, el tratamiento incluye tanto betaína como una dieta baja en metionina. En la homocistinuria clásica (CBS o deficiencia de cistationa beta sintasa), el nivel de metionina plasmática generalmente aumenta por encima del rango normal de 30 micromoles/L y las concentraciones deben controlarse ya que se pueden alcanzar niveles potencialmente tóxicos (más de 400 micromoles/L). [ cita necesaria ]
Se recomiendan alimentos bajos en proteínas para este trastorno, que requiere productos alimenticios bajos en determinados tipos de aminoácidos (p. ej., metionina). [ cita necesaria ] [11]
La esperanza de vida de los pacientes con homocistinuria sólo se reduce si no se tratan. Se sabe que antes de los 30 años, casi una cuarta parte de los pacientes mueren como consecuencia de complicaciones trombóticas (p. ej., infarto ). [ cita necesaria ]
Una teoría sugiere que Akenatón , un faraón de la dinastía XVIII de Egipto, pudo haber tenido homocistinuria. [12]
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