La hiperoxaluria primaria es una enfermedad poco frecuente ( autosómica recesiva ) que produce una mayor excreción de oxalato (hasta 600 mg al día frente a los 50 mg normales al día), siendo frecuentes los cálculos de oxalato.
La hiperoxaluria primaria es una enfermedad autosómica recesiva , lo que significa que ambas copias del gen contienen la mutación. Ambos padres deben tener una copia de este gen mutado para transmitirlo a su hijo, pero por lo general no presentan signos ni síntomas de la enfermedad.
Un cálculo renal único en niños o cálculos recurrentes en adultos es a menudo el primer signo de advertencia de hiperoxaluria primaria. Otros síntomas varían desde infecciones recurrentes del tracto urinario , dolor abdominal intenso o dolor en el costado, sangre en la orina , hasta enfermedad renal crónica e insuficiencia renal . [1] La edad de aparición, progresión y gravedad de los síntomas puede variar mucho de una persona a otra, incluso entre miembros de la misma familia. Algunas personas pueden tener casos leves que no se diagnostican hasta bien entrada la edad adulta; otras pueden desarrollar complicaciones graves durante la infancia, que pueden resultar en una muerte temprana. [2] [3]
La acumulación de oxalato en el cuerpo provoca un aumento de la excreción renal de oxalato ( hiperoxaluria ), que a su vez da lugar a cálculos renales y vesicales . Los cálculos causan obstrucción urinaria (a menudo con dolor intenso y agudo), infección secundaria de la orina y, finalmente, daño renal. [2] La hiperoxaluria primaria es causada por defectos genéticos que dan lugar a la sobreproducción de oxalato. Esto es diferente de la hiperoxaluria secundaria , que es causada por el aumento de la absorción dietética e intestinal de oxalato o la ingesta excesiva de precursores de oxalato. [4]
Los cálculos de oxalato en la hiperoxaluria primaria tienden a ser graves y dan lugar a un daño renal relativamente temprano (desde la adolescencia hasta principios de la edad adulta), lo que perjudica la excreción de oxalato y conduce a una mayor aceleración de la acumulación de oxalato en el cuerpo. [ cita requerida ]
Tras el desarrollo de la insuficiencia renal , los pacientes pueden presentar depósitos de oxalato en los huesos, las articulaciones y la médula ósea. En los casos graves pueden desarrollarse problemas hematológicos como anemia y trombocitopenia . El depósito de oxalato en el organismo se denomina a veces "oxalosis" para distinguirlo de la "oxaluria", que se refiere al oxalato en la orina. [ cita requerida ]
El diagnóstico de hiperoxaluria primaria se sospecha en función de las características que presenta el paciente, como cálculos renales en lactantes o niños, cálculos renales recurrentes en adultos o antecedentes familiares de hiperoxaluria. En estos pacientes, se recomienda el análisis de cálculos y de orina para descartar causas secundarias de hiperoxaluria. El diagnóstico definitivo de hiperoxaluria primaria requiere pruebas genéticas . Esto se realiza utilizando un panel de genes que cubre las mutaciones conocidas para los tres tipos de hiperoxaluria primaria. [5] [6]
Los tres tipos principales de hiperoxaluria primaria (PH1, PH2 y PH3) están asociados a mutaciones en genes específicos implicados en el metabolismo del glioxilato , el precursor del oxalato. Estas mutaciones dan como resultado una disminución de la producción o actividad de las proteínas que participan en la descomposición normal del glioxilato, lo que da como resultado una sobreproducción de oxalato. [7] Las mutaciones en los genes AGXT y GRHPR causan PH1 y PH2, respectivamente, a través de una disminución de la producción o actividad de las proteínas que producen, lo que detiene la descomposición normal del glioxilato. De manera similar, las mutaciones en el gen HOGA1 causan PH3 debido a mutaciones de pérdida de función que resultan en una función proteica deteriorada. [8]
Se considera que la PH1 es la forma más común y de progresión más rápida, representando aproximadamente el 80% de todos los casos diagnosticados actualmente y la PH2 y la PH3 representan aproximadamente el 10% cada uno de los casos actuales. [4] [9] Sin embargo, evidencia reciente ha sugerido que la PH2 y la PH3 no son tan benignas como se pensaba anteriormente, con hasta el 50% de los pacientes con PH2 desarrollando insuficiencia renal ( enfermedad renal crónica [ERC] estadio 5). [9] Si bien las estimaciones actuales indican que la insuficiencia renal es más rara en pacientes con PH3 en comparación con la PH1 y la PH2, se ha informado de ERC en pacientes con PH3. Además, la prevalencia genética basada en variantes conocidas de PH3 es mucho mayor que la prevalencia diagnosticada de la enfermedad, lo que podría significar penetrancia incompleta (es decir, variante presente sin síntomas clínicos) o infradiagnóstico (es decir, variante presente con síntomas clínicos pero no diagnosticada). [10]
Se recomienda aumentar la ingesta de agua y alcalinizar la orina para evitar la precipitación de oxalato en el tracto urinario. Además, se utiliza vitamina B6 (piridoxina) para tratar la PH1 porque la alanina glioxilato transaminasa requiere piridoxina como cofactor. En aproximadamente un tercio de los pacientes con PH1, el tratamiento con piridoxina disminuye la excreción de oxalato y previene la formación de cálculos renales. [9] Por el contrario, una restricción en la ingesta de oxalato es de utilidad limitada ya que la principal fuente de oxalato es endógena en la hiperoxaluria primaria. [12]
Lumasiran , un fármaco terapéutico de interferencia de ARN , [13] está indicado para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1) en adultos y niños de todas las edades y está disponible en el marco del Plan de acceso temprano a medicamentos del Reino Unido (EAMS). [14] Lumasiran fue aprobado para uso médico en la Unión Europea y en los Estados Unidos en noviembre de 2020. [15] [16] Además, hay algunos agentes en investigación en ensayos clínicos para la PH: Nedosiran (terapéutico de interferencia de ARN) para PH1, PH2 y PH3; Stiripentol (fármaco antiepiléptico); Oxabact ( Oxalobacter formigenes liofilizado ; y Reloxaliase (enzima digestiva de oxalato) para la PH [17] [18]
El nedosiran (RIVFLOZA) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2023. RIVFLOZA es un ARN interferente pequeño dirigido por LDHA indicado para reducir los niveles urinarios de oxalato en niños de 9 años o más y adultos con hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1) y función renal relativamente preservada. La concentración de Rivfloza es de 160 mg/ml y está disponible en jeringas precargadas de dosis única para pacientes de más de 50 kg y viales de dosis más pequeñas (0,5 ml) para aquellos de menos de 50 kg (pediátricos). La seguridad y eficacia de Rivfloza se han establecido en pacientes pediátricos de 9 años o más. [19] [20]
La insuficiencia renal es una complicación grave que requiere tratamiento por sí sola. La diálisis puede controlar la insuficiencia renal, pero tiende a ser insuficiente para eliminar el exceso de oxalato. El trasplante renal es más eficaz y es el tratamiento principal de la hiperoxaluria grave. Sin embargo, en última instancia, se requiere un trasplante de hígado (a menudo además del trasplante renal) para corregir el defecto metabólico subyacente. [21] [22]
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