Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
La HMG-CoA reductasa ( 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa , símbolo oficial HMGCR ) es la enzima controladora de la velocidad (dependiente de NADH, EC 1.1.1.88; dependiente de NADPH, EC 1.1.1.34) de la Vía del mevalonato , la vía metabólica que produce colesterol y otros isoprenoides . HMGCR cataliza la conversión de HMG-CoA en ácido mevalónico , un paso necesario en la biosíntesis del colesterol. Normalmente, en las células de mamíferos , esta enzima se suprime competitivamente para controlar su efecto. Esta enzima es el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol ampliamente disponibles conocidos colectivamente como estatinas , que ayudan a tratar la dislipidemia .
La HMG-CoA reductasa está anclada en la membrana del retículo endoplásmico y durante mucho tiempo se consideró que tenía siete dominios transmembrana, con el sitio activo ubicado en un largo dominio carboxilo terminal en el citosol. La evidencia más reciente muestra que contiene ocho dominios transmembrana. [5]
En los seres humanos, el gen de la HMG-CoA reductasa (NADPH) se encuentra en el brazo largo del quinto cromosoma (5q13.3-14). [6] Enzimas relacionadas que tienen la misma función también están presentes en otros animales, plantas y bacterias.
Estructura
La isoforma principal (isoforma 1) de la HMG-CoA reductasa en humanos tiene una longitud de 888 aminoácidos. Es una proteína transmembrana politópica (lo que significa que posee muchos segmentos transmembrana alfa helicoidales ). Contiene dos dominios principales:
un dominio de detección de esteroles N-terminal conservado (SSD, intervalo de aminoácidos: 88-218). Se ha demostrado que el SSD relacionado de SCAP se une al colesterol. [7] [8]
un dominio catalítico C-terminal (intervalo de aminoácidos: 489-871), concretamente el dominio 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa. Este dominio es necesario para la adecuada actividad enzimática de la proteína. [9]
La isoforma 2 tiene una longitud de 835 aminoácidos. Esta variante es más corta porque carece de un exón en la región media (aminoácidos 522–574). Esto no afecta a ninguno de los dominios antes mencionados.
Normalmente, en las células de los mamíferos, esta enzima es suprimida competitivamente por el colesterol derivado de la internalización y degradación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a través del receptor de LDL, así como por especies oxidadas de colesterol. Los inhibidores competitivos de la reductasa inducen la expresión de receptores de LDL en el hígado, lo que a su vez aumenta el catabolismo del LDL plasmático y reduce la concentración plasmática de colesterol, que quienes aceptan la hipótesis estándar de los lípidos consideran un determinante importante de la aterosclerosis. . [10] Esta enzima es, por lo tanto, el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol ampliamente disponibles, conocidos colectivamente como estatinas (consulte la sección Medicamentos para obtener más información).
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Estos medicamentos incluyen rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo) y simvastatina (Zocor). [12] El extracto de arroz de levadura roja , una de las fuentes fúngicas a partir de las cuales se descubrieron las estatinas, contiene varias moléculas naturales que reducen el colesterol conocidas como monacolinas. El más activo de ellos es la monacolina K o lovastatina (anteriormente vendida con el nombre comercial de Mevacor y ahora disponible como lovastatina genérica). [13]
Vytorin es un medicamento que combina el uso de simvastatina y ezetimiba , que retarda la formación de colesterol en cada célula del cuerpo, junto con ezetimiba que reduce la absorción de colesterol, generalmente en aproximadamente un 53%, en los intestinos. [14]
Las estatinas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, son competentes para reducir los niveles de colesterol y reducir las enfermedades relacionadas con el corazón. Sin embargo, ha habido controversias en torno al potencial de las estatinas para aumentar el riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición (NOD). Los experimentos han demostrado que la homeostasis de la glucosa y el colesterol está regulada por las estatinas. La HMG-CoA reductasa (HMGCR) convierte la HMG-CoA en ácido mevalónico. Por tanto, cuando se reducen las actividades de HMGCR, también se reducen los colesteroles asociados a las células. Esto da como resultado la activación de vías de señalización mediadas por SREBP-2. La activación de SREBP-2 para la homeostasis del colesterol es crucial para la regulación positiva del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (LDLR). La eliminación de partículas de LDL de la circulación sanguínea mejora cuando aumenta la cantidad de LDLR en los hepatocitos. Debido a la eliminación de partículas de lipoproteínas aterogénicas, como las LDL y las lipoproteínas de densidad intermedia, los inhibidores de HMGCR han demostrado ser eficaces para reducir las enfermedades cardiovasculares de la circulación sanguínea, lo que está representado por la reducción de los niveles de colesterol LDL. En muchos estudios, las estatinas lipófilas se muestran como más diabetogénicas, posiblemente debido al hecho de que pueden difundirse fácilmente en las células e inhibir la producción de isoprenoides, que se vuelven más potentes. Además, se ha demostrado que las estatinas también cambian los niveles de glucosa. [15]
hormonas
La HMG-CoA reductasa se activa cuando la glucosa en sangre es alta. Las funciones básicas de la insulina y el glucagón son mantener la homeostasis de la glucosa. Así, al controlar los niveles de azúcar en sangre, afectan indirectamente la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero una disminución en la actividad de la enzima es causada por la proteína quinasa activada por AMP , [16] que responde a un aumento en la concentración de AMP , y también a la leptina .
Significación clínica
Dado que la reacción catalizada por la HMG-CoA reductasa es el paso limitante de la síntesis de colesterol, esta enzima representa el único objetivo principal de los fármacos actuales para reducir el colesterol en humanos. La importancia médica de la HMG-CoA reductasa ha seguido expandiéndose más allá de su papel directo en la síntesis de colesterol tras el descubrimiento de que las estatinas pueden ofrecer beneficios para la salud cardiovascular independientemente de la reducción del colesterol. [17] Se ha demostrado que las estatinas tienen propiedades antiinflamatorias, [18] muy probablemente como resultado de su capacidad para limitar la producción de isoprenoides clave que se requieren para partes de la respuesta inflamatoria. Cabe señalar que el bloqueo de la síntesis de isoprenoides por parte de las estatinas se ha mostrado prometedor en el tratamiento de un modelo de ratón de esclerosis múltiple , una enfermedad inflamatoria autoinmune. [19]
La inhibición de la HMG-CoA reductasa por las estatinas disminuye en pacientes con diabetes tipo 2 , lo que resulta en una menor inhibición del desarrollo de la placa de ateroma coronaria . [20]
La HMG-CoA reductasa es una importante enzima del desarrollo. La inhibición de su actividad y la consiguiente falta de isoprenoides que produce pueden provocar defectos en la migración de las células germinales [21] , así como hemorragia intracerebral. [22]
La mutación homocigota de HMGCR puede conducir a una forma de miopatía de cinturas que puede compartir características con la miopatía leve inducida por estatinas. El síndrome clínico se revirtió parcialmente en un sistema modelo mediante la suplementación con el metabolito mevalonolactona. [23]
La presencia de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa se observa en personas con miopatía autoinmune asociada a las estatinas , que es una forma muy rara de daño muscular causado por el sistema inmunológico en personas que toman estatinas . [24] El mecanismo exacto no está claro. Una combinación de hallazgos consistentes en el examen físico, la presencia de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa en una persona con miopatía , evidencia de degradación muscular y una biopsia muscular diagnostican SAAM. [25]
Regulación
La regulación de la HMG-CoA reductasa se logra en varios niveles: transcripción, traducción, degradación y fosforilación.
Transcripción
La transcripción del gen de la reductasa se ve reforzada por la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP). Esta proteína se une al elemento regulador de esteroles (SRE), ubicado en el extremo 5' del gen de la reductasa después de un procesamiento proteolítico controlado. Cuando SREBP está inactiva, se une al RE o a la membrana nuclear con otra proteína llamada proteína activadora de escisión de SREBP (SCAP). SCAP detecta una concentración baja de colesterol y transporta SREBP a la membrana de Golgi, donde una proteólisis consecutiva por S1P y S2P escinde SREBP en una forma nuclear activa, nSREBP. Las nSREBP migran al núcleo y activan la transcripción de genes que contienen SRE. El factor de transcripción nSREBP tiene una vida corta. Cuando aumentan los niveles de colesterol, Insigs retiene el complejo SCAP-SREBP en la membrana del RE impidiendo su incorporación a las vesículas COPII. [26] [27]
Traducción
La traducción del ARNm es inhibida por un derivado de mevalonato , que se ha informado que es el isoprenoide farnesol , [28] [29] aunque este papel ha sido cuestionado. [30]
Degradación
Los niveles crecientes de esteroles aumentan la susceptibilidad de la enzima reductasa a la degradación asociada al RE ( ERAD ) y a la proteólisis . Se cree que las hélices 2 a 6 (un total de 8) del dominio transmembrana de la HMG-CoA reductasa detectan niveles elevados de colesterol (no se ha demostrado la unión directa del esterol a la SSD de la HMG-CoA reductasa). Los residuos de lisina 89 y 248 pueden volverse ubiquinados por las ligasas E3 residentes en el RE. La identidad de las múltiples ligasas E3 implicadas en la degradación de HMG-CoA es controvertida; los candidatos sugeridos son AMFR, [31] Trc8, [32] y RNF145 [33] [34]. La participación de AMFR y Trc8 ha sido cuestionada. [35]
Fosforilación
La regulación a corto plazo de la HMG-CoA reductasa se logra mediante inhibición por fosforilación (de Serina 872, en humanos [36] ). Hace décadas, se creía que una cascada de enzimas controlaba la actividad de la HMG-CoA reductasa: se pensaba que una HMG-CoA reductasa quinasa inactivaba la enzima y se consideraba que la quinasa, a su vez, se activaba mediante fosforilación por la HMG-CoA reductasa quinasa. quinasa. Una excelente revisión sobre la regulación de la vía del mevalonato realizada por los premios Nobel Joseph Goldstein y Michael Brown añade detalles: la HMG-CoA reductasa es fosforilada e inactivada por una proteína quinasa activada por AMP , que también fosforila e inactiva la acetil-CoA carboxilasa , la enzima limitante de la velocidad. enzima de la biosíntesis de ácidos grasos. [37] Por lo tanto, ambas vías que utilizan acetil-CoA para la síntesis de lípidos se inactivan cuando la carga de energía es baja en la célula y las concentraciones de AMP aumentan. Se han realizado muchas investigaciones sobre la identidad de las quinasas anteriores que fosforilan y activan la proteína quinasa activada por AMP . [38]
Recientemente, se ha identificado a LKB1 como una probable AMP quinasa quinasa, [39] que parece implicar la señalización de calcio/calmodulina. Esta vía probablemente transduce señales de leptina , adiponectina y otras moléculas de señalización. [38]
^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000113161 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000021670 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ Roitelman J, Olender EH, Bar-Nun S, Dunn WA, Simoni RD (junio de 1992). "Evidencia inmunológica de ocho tramos en el dominio de membrana de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa: implicaciones para la degradación de la enzima en el retículo endoplásmico". La revista de biología celular . 117 (5): 959–973. doi :10.1083/jcb.117.5.959. PMC 2289486 . PMID 1374417.
^ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (diciembre de 1985). "Genes humanos implicados en el metabolismo del colesterol: mapeo cromosómico de los loci para el receptor de lipoproteínas de baja densidad y 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa con sondas de ADNc". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (24): 8567–8571. Código bibliográfico : 1985PNAS...82.8567L. doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . PMC 390958 . PMID 3866240.
^ Brown MS, Radhakrishnan A, Goldstein JL (junio de 2018). "Retrospectiva sobre la homeostasis del colesterol: el papel central de Scap". Revista Anual de Bioquímica . 87 : 783–807. doi :10.1146/annurev-biochem-062917-011852. PMC 5828883 . PMID 28841344.
^ Radhakrishnan A, Sun LP, Kwon HJ, Brown MS, Goldstein JL (julio de 2004). "Unión directa de colesterol a la región de membrana purificada de SCAP: mecanismo para un dominio sensor de esteroles". Célula molecular . 15 (2): 259–268. doi : 10.1016/j.molcel.2004.06.019 . PMID 15260976.
^ Costa CH, Oliveira AR, Dos Santos AM, da Costa KS, Lima AH, Alves CN, Lameira J (octubre de 2019). "Estudio computacional de cambios conformacionales en la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima reductasa humana inducidos por la unión de sustrato". Revista de estructura y dinámica biomoleculares . 37 (16): 4374–4383. doi :10.1080/07391102.2018.1549508. PMID 30470158. S2CID 53717806.
^ "Entrez Gene: HMGCR 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa".
^ Granjero JA (1998). "Terapia agresiva con lípidos en la era de las estatinas". Avances en Enfermedades Cardiovasculares . 41 (2): 71–94. doi :10.1016/S0033-0620(98)80006-6. PMID 9790411.
^ "¿Existe una" mejor "estatina?" La carta médica de Johns Hopkins Salud después de los 50 . 15 (11): 4–5. Enero de 2004. PMID 14983817.
^ Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW (enero de 2008). "Componentes biológicamente activos y nutracéuticos en el arroz fermentado Monascus: una revisión" (PDF) . Microbiología y Biotecnología Aplicadas . 77 (5): 965–973. doi :10.1007/s00253-007-1256-6. PMID 18038131. S2CID 33299544.
↑ Flores NA (septiembre de 2004). "Ezetimiba + simvastatina (Merck/Schering-Plough)". Opinión actual sobre medicamentos en investigación . 5 (9): 984–992. PMID 15503655.
^ Han KH (noviembre de 2018). "Implicaciones funcionales de la inhibición de la HMG-CoA reductasa en el metabolismo de la glucosa". Revista de circulación coreana . La Sociedad Coreana de Cardiología. 48 (11): 951–963. doi :10.4070/kcj.2018.0307. PMC 6196158 . PMID 30334382.
^ Hardie DG (febrero de 1992). "Regulación del metabolismo de los ácidos grasos y el colesterol por la proteína quinasa activada por AMP". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo de los lípidos . 1123 (3): 231–238. doi :10.1016/0005-2760(92)90001-c. PMID 1536860.
^ Arnaud C, Veillard NR, Mach F (abril de 2005). "Efectos de las estatinas independientes del colesterol en la inflamación, la inmunomodulación y la aterosclerosis". Objetivos farmacológicos actuales: trastornos cardiovasculares y hematológicos . 5 (2): 127-134. doi :10.2174/1568006043586198. PMID 15853754.
^ Sorrentino S, Landmesser U (diciembre de 2005). "Efectos no hipolipemiantes de las estatinas". Opciones de tratamiento actuales en medicina cardiovascular . 7 (6): 459–466. doi :10.1007/s11936-005-0031-1. PMID 16283973. S2CID 44918429.
^ Stüve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS (junio de 2003). "Las estatinas como posibles agentes terapéuticos en los trastornos neuroinflamatorios". Opinión Actual en Neurología . 16 (3): 393–401. doi :10.1097/00019052-200306000-00021. PMID 12858078.
^ Mashayekhi-Sardoo H, Atkin SL, Montecucco F, Sahebkar A (2021). "Posible alteración de las características farmacológicas relacionadas con las estatinas en la diabetes mellitus". Investigación BioMed Internacional . 2021 : 6698743. doi : 10.1155/2021/6698743 . PMC 8018846 . PMID 33834073.
^ Thorpe JL, Doitsidou M, Ho SY, Raz E, Farber SA (febrero de 2004). "La migración de células germinales en el pez cebra depende de la actividad de la HMGCoA reductasa y la prenilación". Célula del desarrollo . 6 (2): 295–302. doi : 10.1016/S1534-5807(04)00032-2 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-EE5B-7 . PMID 14960282.
^ Eisa-Beygi S, Hatch G, Noble S, Ekker M, Moon TW (enero de 2013). "La vía de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR) regula la estabilidad vascular cerebral del desarrollo a través de la vía de señalización dependiente de la prenilación". Biología del desarrollo . 373 (2): 258–266. doi : 10.1016/j.ydbio.2012.11.024 . PMID 23206891.
^ Yogev Y, Shorer Z, Koifman A, Wormser O, Drabkin M, Halperin D, Dolgin V, Proskorovski-Ohayon R, Hadar N, Davidov G, Nudelman H, Zarivach R, Shelef I, Perez Y, Birk OS (febrero de 2023) ). "Enfermedad muscular de la cintura causada por mutación HMGCR y miopatía por estatinas tratable con mevalonolactona". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 120 (7): e2217831120. Código Bib : 2023PNAS..12017831Y. doi : 10.1073/pnas.2217831120 . PMC 9963716 . PMID 36745799.
^ Thompson PD, Panza G, Zaleski A, Taylor B (mayo de 2016). "Efectos secundarios asociados a las estatinas". Revista del Colegio Americano de Cardiología (Revisión). 67 (20): 2395–2410. doi :10.1016/j.jacc.2016.02.071. PMID 27199064.
^ Mammen AL (febrero de 2016). "Miopatía autoinmune asociada a estatinas". The New England Journal of Medicine (revisión). 374 (7): 664–669. doi :10.1056/NEJMra1515161. PMID 26886523.
^ Sun LP, Seemann J, Goldstein JL, Brown MS (abril de 2007). "Transporte de SREBP regulado por esteroles desde el retículo endoplásmico al Golgi: Insig hace que la señal de clasificación en Scap sea inaccesible para las proteínas COPII". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (16): 6519–6526. Código Bib : 2007PNAS..104.6519S. doi : 10.1073/pnas.0700907104 . PMC 1851663 . PMID 17428919.
^ Sun LP, Li L, Goldstein JL, Brown MS (julio de 2005). "Se requiere Insig para la inhibición mediada por esteroles de la unión de Scap / SREBP a proteínas COPII in vitro". La Revista de Química Biológica . 280 (28): 26483–26490. doi : 10.1074/jbc.M504041200 . PMID 15899885.
^ Meigs TE, Roseman DS, Simoni RD (abril de 1996). "Regulación de la degradación de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa por el farnesol, metabolito de mevalonato no esterol, in vivo". La Revista de Química Biológica . 271 (14): 7916–7922. doi : 10.1074/jbc.271.14.7916 . PMID 8626470.
^ Meigs TE, Simoni RD (septiembre de 1997). "Farnesol como regulador de la degradación de la HMG-CoA reductasa: caracterización y papel de la farnesil pirofosfatasa". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 345 (1): 1–9. doi : 10.1006/abbi.1997.0200 . PMID 9281305.
^ Keller RK, Zhao Z, Chambers C, Ness GC (abril de 1996). "Farnesol no es el regulador no esterol que media la degradación de la HMG-CoA reductasa en el hígado de rata". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 328 (2): 324–330. doi :10.1006/abbi.1996.0180. PMID 8645011.
^ Song BL, Sever N, DeBose-Boyd RA (septiembre de 2005). "Gp78, una ubiquitina ligasa anclada a la membrana, se asocia con Insig-1 y acopla la ubiquitinación regulada por esteroles con la degradación de la HMG CoA reductasa". Célula molecular . 19 (6): 829–840. doi : 10.1016/j.molcel.2005.08.009 . PMID 16168377.
^ Jo Y, Lee PC, Sguigna PV, DeBose-Boyd RA (diciembre de 2011). "La degradación de la HMG CoA reductasa inducida por esteroles depende de la interacción de dos Insigs y dos ubiquitina ligasas, gp78 y Trc8". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (51): 20503–20508. Código bibliográfico : 2011PNAS..10820503J. doi : 10.1073/pnas.1112831108 . PMC 3251157 . PMID 22143767.
^ Jiang LY, Jiang W, Tian N, Xiong YN, Liu J, Wei J, et al. (Marzo de 2018). "La proteína del dedo anular 145 (RNF145) es una ubiquitina ligasa para la degradación de la HMG-CoA reductasa inducida por esteroles". La Revista de Química Biológica . 293 (11): 4047–4055. doi : 10.1074/jbc.RA117.001260 . PMC 5857978 . PMID 29374057.
^ Menzies SA, Volkmar N, van den Boomen DJ, Timms RT, Dickson AS, Nathan JA, Lehner PJ (diciembre de 2018). "La ubiquitina ligasa RNF145 E3 sensible a esteroles media la degradación de la HMG-CoA reductasa junto con gp78 y Hrd1". eVida . 7 . doi : 10.7554/eLife.40009 . PMC 6292692 . PMID 30543180.
^ Tsai YC, Leichner GS, Pearce MM, Wilson GL, Wojcikiewicz RJ, Roitelman J, Weissman AM (diciembre de 2012). "Regulación diferencial de HMG-CoA reductasa e Insig-1 por enzimas del sistema ubiquitina-proteosoma". Biología molecular de la célula . 23 (23): 4484–4494. doi :10.1091/mbc.E12-08-0631. PMC 3510011 . PMID 23087214.
^ Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (marzo de 2000). "Estructura cristalina de la porción catalítica de la HMG-CoA reductasa humana: conocimientos sobre la regulación de la actividad y la catálisis". La Revista EMBO . 19 (5): 819–830. doi :10.1093/emboj/19.5.819. PMC 305622 . PMID 10698924.
^ Goldstein JL, Brown MS (febrero de 1990). "La regulación de la vía del mevalonato". Naturaleza . 343 (6257): 425–430. Código Bib :1990Natur.343..425G. doi :10.1038/343425a0. PMID 1967820. S2CID 30477478.
^ ab Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER (julio de 2003). "Gestión de la energía celular por el sistema de proteína quinasa activada por AMP". Cartas FEBS . 546 (1): 113–120. doi : 10.1016/S0014-5793(03)00560-X . PMID 12829246. S2CID 42881381.
^ Witters LA, Kemp BE, Means AR (enero de 2006). "Chutes and Ladders: la búsqueda de proteínas quinasas que actúen sobre AMPK". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 31 (1): 13-16. doi :10.1016/j.tibs.2005.11.009. PMID 16356723.
Otras lecturas
Hodge VJ, Gould SJ, Subramani S, Moser HW, Krisans SK (diciembre de 1991). "La síntesis normal de colesterol en células humanas requiere peroxisomas funcionales". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 181 (2): 537–541. doi :10.1016/0006-291X(91)91222-X. PMID 1755834.
Ramharack R, Tam SP, Deeley RG (noviembre de 1990). "Caracterización de tres clases de tamaño distintas de ARNm de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa humana: expresión de las transcripciones en células hepáticas y no hepáticas". ADN y biología celular . 9 (9): 677–690. doi :10.1089/dna.1990.9.677. PMID 1979742.
Clarke PR, Hardie DG (agosto de 1990). "Regulación de la HMG-CoA reductasa: identificación del sitio fosforilado por la proteína quinasa activada por AMP in vitro y en hígado de rata intacto". La Revista EMBO . 9 (8): 2439–2446. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb07420.x. PMC 552270 . PMID 2369897.
Luskey KL, Stevens B (agosto de 1985). "3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa humana. Dominios conservados responsables de la actividad catalítica y la degradación regulada por esteroles". La Revista de Química Biológica . 260 (18): 10271–10277. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39242-6 . PMID 2991281.
Humphries SE, Tata F, Henry I, Barichard F, Holm M, Junien C, Williamson R (1986). "El aislamiento, caracterización y asignación cromosómica del gen de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa humana (HMG-CoA reductasa)". Genética Humana . 71 (3): 254–258. doi :10.1007/BF00284585. PMID 2998972. S2CID 10619592.
Beg ZH, Stonik JA, Brewer HB (septiembre de 1987). "Fosforilación y modulación de la actividad enzimática de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa hepática purificada nativa y escindida por proteasa por una proteína quinasa dependiente de calcio / calmodulina". La Revista de Química Biológica . 262 (27): 13228–13240. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45191-5 . PMID 3308873.
Osborne TF, Goldstein JL, Brown MS (agosto de 1985). "El extremo 5 'del gen de la HMG CoA reductasa contiene secuencias responsables de la inhibición de la transcripción mediada por el colesterol". Celúla . 42 (1): 203–212. doi :10.1016/S0092-8674(85)80116-1. PMID 3860301. S2CID 37319421.
Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (diciembre de 1985). "Genes humanos implicados en el metabolismo del colesterol: mapeo cromosómico de los loci para el receptor de lipoproteínas de baja densidad y 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa con sondas de ADNc". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (24): 8567–8571. Código bibliográfico : 1985PNAS...82.8567L. doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . PMC 390958 . PMID 3866240.
Lehoux JG, Kandalaft N, Belisle S, Bellabarba D (octubre de 1985). "Caracterización de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa en la corteza suprarrenal humana". Endocrinología . 117 (4): 1462-1468. doi :10.1210/endo-117-4-1462. PMID 3896758.
Boguslawski W, Sokolowski W (1984). "Actividad de la HMG-CoA reductasa en la fracción microsomal de la placenta humana en el embarazo temprano y a término". La Revista Internacional de Bioquímica . 16 (9): 1023–1026. doi :10.1016/0020-711X(84)90120-4. PMID 6479432.
Harwood HJ, Schneider M, Stacpoole PW (septiembre de 1984). "Medición de la actividad de la HMG-CoA reductasa microsomal de leucocitos humanos". Revista de investigación de lípidos . 25 (9): 967–978. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37733-6 . PMID 6491541.
Nguyen LB, Salen G, Shefer S, Bullock J, Chen T, Tint GS y col. (Julio de 1994). "Actividad ileal deficiente de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa en la sitosterolemia: el sitosterol no es un inhibidor de la retroalimentación de la biosíntesis del colesterol intestinal". Metabolismo . 43 (7): 855–859. doi :10.1016/0026-0495(94)90266-6. PMID 8028508.
Bennis F, Favre G, Le Gaillard F, Soula G (octubre de 1993). "Importancia de los productos derivados de mevalonato en el control de la actividad de la HMG-CoA reductasa y el crecimiento de la línea celular A549 de adenocarcinoma de pulmón humano". Revista Internacional de Cáncer . 55 (4): 640–645. doi :10.1002/ijc.2910550421. PMID 8406993. S2CID 23842867.
Van Doren M, Broihier HT, Moore LA, Lehmann R (diciembre de 1998). "La HMG-CoA reductasa guía la migración de células germinales primordiales". Naturaleza . 396 (6710): 466–469. Código Bib :1998Natur.396..466V. doi :10.1038/24871. PMID 9853754. S2CID 4430351.
Cargill M, Altshuler D, Irlanda J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, et al. (Julio de 1999). "Caracterización de polimorfismos de un solo nucleótido en regiones codificantes de genes humanos". Genética de la Naturaleza . 22 (3): 231–238. doi :10.1038/10290. PMID 10391209. S2CID 195213008.
Aboushadi N, Engfelt WH, Paton VG, Krisans SK (septiembre de 1999). "Papel de los peroxisomas en la biosíntesis de isoprenoides". La Revista de Histoquímica y Citoquímica . 47 (9): 1127-1132. doi :10.1177/002215549904700904. PMID 10449533. S2CID 1596555.
Honda A, Salen G, Honda M, Batta AK, Tint GS, Xu G, et al. (Febrero de 2000). "La actividad 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa es inhibida por el colesterol y regulada positivamente por el sitosterol en los fibroblastos sitosterolémicos". La Revista de Medicina Clínica y de Laboratorio . 135 (2): 174-179. doi :10.1067/mlc.2000.104459. PMID 10695663.
Istvan ES, Deisenhofer J (mayo de 2001). "Mecanismo estructural para la inhibición de la HMG-CoA reductasa por estatinas". Ciencia . 292 (5519): 1160–1164. Código bibliográfico : 2001 Ciencia... 292.1160I. doi : 10.1126/ciencia.1059344. PMID 11349148. S2CID 37686043.
Rasmussen LM, Hansen PR, Nabipour MT, Olesen P, Kristiansen MT, Ledet T (diciembre de 2001). "Diversos efectos de la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa sobre la expresión de VCAM-1 y E-selectina en células endoteliales". La revista bioquímica . 360 (parte 2): 363–370. doi :10.1042/0264-6021:3600363. PMC 1222236 . PMID 11716764.
enlaces externos
Síntesis de colesterol Archivado el 4 de julio de 2017 en Wayback Machine ; tiene algunos buenos detalles regulatorios.
Proteopedia HMG-CoA_Reductase : la estructura de la HMG-CoA reductasa en 3D interactivo
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04035 (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa) en el PDBe-KB .