La esfingomielinasa ácida es una de las enzimas que forman la familia de las esfingomielinasas (SMasa), encargada de catalizar la descomposición de la esfingomielina en ceramida y fosforilcolina . [1] Se organizan en SMasa alcalina, neutra y ácida dependiendo del pH en el que su actividad enzimática es óptima. La actividad enzimática de las esfingomielinasas ácidas (aSMasas) puede verse influenciada por fármacos, lípidos, cationes, pH, redox y otras proteínas del medio ambiente. [2] [3] [4] Específicamente, se ha demostrado que las aSMasas tienen una mayor actividad enzimática en ambientes enriquecidos con ácido lisobisfosfatídico (LBPA) o fosfatidilinositol (PI), y una actividad inhibida cuando están presentes derivados fosforilados de PI. [4]
La esfingomielina fosfodiesterasa 1 ( SMPD1 ) es el gen que codifica dos enzimas asMasa distintas en los grupos de esfingomielina que hidrolizan. [4] La esfingomielinasa lisosomal (L-SMasa) se encuentra en el compartimento lisosomal , y la esfingomielinasa secretora (S-SMasa) se encuentra extracelularmente.
El mecanismo catalítico de la esfingomielinasa ácida es la hidrólisis de la esfingomielina a ceramida y fosforilcolina.
La SMasa ácida lisosomal se considera uno de los principales candidatos para la producción de ceramida en la respuesta celular al estrés; incluyendo agresiones ambientales, infección con patógenos, ligadura de receptores de muerte y fármacos de quimioterapia. [4] El principal mecanismo de tráfico de L-SMasa al lisosoma es a través de la vía mediada por el receptor de manosa 6-fosfato . La L-SMasa adquiere zinc mientras es transportada al lisosoma, y se cree que el zinc puede desempeñar un papel en la mediación de la actividad celular de la L-SMasa.
Las SMasas ácidas secretadas se conocen menos que su contraparte lisosomal compartimentada. Las S-SMasas dependen del zinc y se han implicado en el metabolismo de las SM unidas a lipoproteínas en ceramida y en la agregación de partículas de LDL. [4] En las plaquetas circulantes no existe actividad SMasa neutra, pero sí tienen actividad enzimática S-SMasa. Se ha demostrado que en respuesta a la activación plaquetaria inducida por trombina, se libera S-SMasa extracelularmente y se observa una disminución paralela de la L-SMasa intracelular.
Los trastornos por almacenamiento lisosomal de la enfermedad de Niemann-Pick, asociados a SMPD1 (tipo A y B), se caracterizan por deficiencias de la esfingomielinasa ácida. [3] El diagnóstico se confirma por una actividad de aSMase inferior al 10% en los linfocitos de sangre periférica. [ cita necesaria ] Causada por una mutación en el gen SMPD1 , se encuentra en 1:250.000 en la población. Las mutaciones de este gen se encuentran más comúnmente en personas de ascendencia judía asquenazí (1:80-1:100) o de ascendencia norteafricana.
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) también es un trastorno de almacenamiento lisosomal, pero es causada por una mutación en el gen NPC1 o NPC2 . A pesar de tener un gen SMPD1 funcional , se demostró que los fibroblastos NPC habían inhibido la actividad aSMase. La pérdida funcional de la actividad asMasa también puede deberse a una alteración del tráfico (que provoca acumulación de colesterol) o por acción directa sobre la enzima. [4] Además, la desregulación de BMP/LBPA en NPC puede contribuir a la disminución de la actividad de aSMase, ya que se ha demostrado que LBPA mejora la actividad enzimática. [5]
La aterosclerosis se produce por el engrosamiento de las paredes de las arterias mediante el depósito de colesterol y triglicéridos en las paredes celulares. Los depósitos de lípidos se ven favorecidos por los altos niveles de LDL circulante , a menudo causados por una eliminación inadecuada por las partículas de HDL . Se ha demostrado que la SMasa ácida acelera la progresión de la lesión aterosclerótica al promover la agregación de lipoproteínas a las paredes arteriales. [1] La inhibición de aSMasas es un objetivo terapéutico actual para el tratamiento de la aterosclerosis . [4]
La aSMasa secretada también puede desempeñar un papel en la diabetes . La activación de la S-SMasa inducida por la inflamación puede contribuir a la resistencia a la insulina a través del aumento de la generación de ceramida. [6]
Se cree que el virus SARS-CoV-2 activa la esfingomielinasa ácida como parte de la entrada a las células. [7] Se ha demostrado que los inhibidores funcionales de la esfingomielinasa ácida o FIASMA tienen propiedades antivirales y antiinflamatorias. [8]
