La dofetilida es un agente antiarrítmico de clase III . [2] Pfizer lo comercializa con el nombre comercial Tikosyn y está disponible en los Estados Unidos en cápsulas que contienen 125, 250 y 500 μg de dofetilida. No está disponible en Europa [3] ni en Australia. [4]
La dofetilida se utiliza para el mantenimiento del ritmo sinusal en personas propensas a la aparición de fibrilación auricular y arritmias de aleteo , y para la cardioversión química al ritmo sinusal debido a fibrilación y aleteo auricular . [5] [6]
Según los resultados del estudio Danés de Investigaciones de Arritmias y Mortalidad sobre Dofetilida ("DIAMOND"), [7] la dofetilida no afecta la mortalidad en el tratamiento de pacientes post- infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda , sin embargo, se demostró que disminuye todos -causa reingresos, así como reingresos relacionados con CHF . [7] Debido a los resultados del estudio DIAMOND, algunos médicos utilizan dofetilida para la supresión de la fibrilación auricular en personas con disfunción del VI; sin embargo, su uso parece limitado: después de recibir inicialmente la aprobación de comercialización en Europa en 1999, Pfizer retiró voluntariamente esta aprobación en 2004. por motivos comerciales [3] y no está registrado en otros países del primer mundo.
Tiene ventajas clínicas sobre otros antiarrítmicos de clase III en la cardioversión química de la fibrilación auricular y el mantenimiento del ritmo sinusal, y no tiene la toxicidad pulmonar o hepatotoxicidad de la amiodarona; sin embargo, la fibrilación auricular generalmente no se considera potencialmente mortal y la dofetilida causa un aumento de la frecuencia. de arritmias potencialmente mortales en comparación con otras terapias. [8]
Antes de la administración de la primera dosis, se debe determinar el QT corregido (QTc). Si el QTc es superior a 440 ms (o 500 ms en pacientes con anomalías de la conducción ventricular ), la dofetilida está contraindicada. Si la frecuencia cardíaca es inferior a 60 lpm, se debe utilizar el intervalo QT sin corregir. Después de cada dosis posterior de dofetilida, se debe determinar el QTc y ajustar la dosis.
Si en cualquier momento después de la segunda dosis de dofetilida el QTc es superior a 500 ms (550 ms en pacientes con anomalías de la conducción ventricular), se debe suspender la dofetilida. [9]
Torsades de pointes es el efecto secundario más grave del tratamiento con dofetilida. La incidencia de torsades de pointes es del 0,3% al 10,5% y está relacionada con la dosis, con una mayor incidencia asociada con dosis más altas. La mayoría de los episodios de torsades de pointes ocurrieron dentro de los primeros tres días de la administración inicial. Los pacientes deben ser hospitalizados y monitoreados durante los primeros tres días después de comenzar con dofetilida. [7]
El riesgo de inducir torsades de pointes se puede reducir tomando precauciones al iniciar el tratamiento, como hospitalizar a las personas durante un mínimo de tres días para realizar mediciones seriadas de creatinina , monitorización telemétrica continua y disponibilidad de reanimación cardíaca.
La dofetilida actúa bloqueando selectivamente el componente rápido de la corriente de salida de potasio rectificadora retardada (I Kr ). [10]
Esto hace que aumente el período refractario del tejido auricular, de ahí su eficacia en el tratamiento de la fibrilación auricular y el aleteo auricular.
La dofetilida no afecta dV/dT máx (la pendiente del recorrido ascendente de la despolarización de fase 0), la velocidad de conducción ni el potencial de membrana en reposo.
Hay un aumento dependiente de la dosis en el intervalo QT y en el intervalo QT corregido (QTc). Debido a esto, muchos médicos iniciarán la terapia con dofetilida solo en personas bajo monitoreo por telemetría o si se pueden realizar mediciones electrocardiográficas seriadas de QT y QTc.
Las concentraciones plasmáticas máximas se observan dos o tres horas después de la dosis oral en ayunas . La dofetilida se absorbe bien en su forma oral y tiene una biodisponibilidad >90%. La administración intravenosa de dofetilida no está disponible en los Estados Unidos. [11]
La vida media de eliminación de la dofetilida es de aproximadamente 10 horas; sin embargo, esto varía según muchos factores fisiológicos (lo más importante es el aclaramiento de creatinina ) y oscila entre 4,8 y 13,5 horas. Debido al nivel significativo de eliminación renal (80% sin cambios, 20% de metabolitos), se debe ajustar la dosis de dofetilida para prevenir la toxicidad debida a la función renal alterada. [12]
La dofetilida se metaboliza predominantemente por las enzimas CYP3A4 predominantemente en el hígado y el tracto gastrointestinal . Esto significa que es probable que interactúe con medicamentos que inhiben CYP3A4, como eritromicina , claritromicina o ketoconazol , lo que da como resultado niveles más altos y potencialmente tóxicos de dofetilida. [13]
Se alcanza una concentración plasmática de dofetilida en estado estacionario en 2 a 3 días.
El 80% de la dofetilida se excreta por los riñones , por lo que la dosis de dofetilida debe ajustarse en personas con enfermedad renal crónica , en función del aclaramiento de creatinina .
En los riñones, la dofetilida se elimina mediante intercambio catiónico (secreción). Los agentes que interfieren con el sistema de intercambio catiónico renal, como verapamilo , cimetidina , hidroclorotiazida , itraconazol , ketoconazol , proclorperazina y trimetoprima , no deben administrarse a personas que toman dofetilida.
Aproximadamente el 20 por ciento de la dofetilida se metaboliza en el hígado a través de la isoenzima CYP3A4 del sistema enzimático del citocromo P450 . Los fármacos que interfieren con la actividad de la isoenzima CYP3A4 pueden aumentar los niveles séricos de dofetilida. Si se interfiere con el sistema de intercambio catiónico renal (como ocurre con los medicamentos enumerados anteriormente), un porcentaje mayor de dofetilida se elimina a través del sistema de isoenzimas CYP3A4 .
Después de su aprobación inicial por la FDA de EE. UU., debido al potencial proarrítmico, solo estuvo disponible para hospitales y prescriptores que habían recibido educación y capacitación específica sobre los riesgos del tratamiento con dofetilida; sin embargo, esta restricción se eliminó posteriormente en 2016. [14]