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Dihidrolipoamida deshidrogenasa

La dihidrolipoamida deshidrogenasa ( DLD ), también conocida como dihidrolipoil deshidrogenasa, mitocondrial , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen DLD . [5] [6] [7] [8] La DLD es una enzima flavoproteica que oxida la dihidrolipoamida a lipoamida .

La dihidrolipoamida deshidrogenasa (DLD) es una enzima mitocondrial que desempeña un papel vital en el metabolismo energético de los eucariotas. Esta enzima es necesaria para la reacción completa de al menos cinco complejos multienzimáticos diferentes. [9] Además, la DLD es una flavoenzima oxidorreductasa que contiene un puente disulfuro reactivo y un cofactor FAD que están directamente involucrados en la catálisis. La enzima se asocia en homodímeros fuertemente unidos necesarios para su actividad enzimática. [10]

Estructura

La proteína codificada por el gen DLD se une a otra proteína para formar un dímero en la vía metabólica central . Se han identificado varios aminoácidos dentro del bolsillo catalítico como importantes para la función de DLD, incluidos R281 y N473. [11] [12] Aunque el pliegue general de la enzima humana es similar al de la levadura , la estructura humana es diferente en el sentido de que tiene dos bucles que se extienden desde la estructura general de la proteína y hacia los sitios de unión de FAD cuando la molécula de NAD+, necesaria para la catálisis, no está unida cerca de la fracción de FAD. Sin embargo, cuando se une NADH , se apila directamente sobre la parte superior de la estructura central de FAD. Las estructuras hE3 actuales muestran directamente que las mutaciones causantes de enfermedades ocurren en tres ubicaciones en la enzima humana: la interfaz del dímero , el sitio activo y los sitios de unión de FAD y NAD(+). [13]

Función

El homodímero DLD funciona como el componente E3 de los complejos de piruvato , α-cetoglutarato , α-adipato y aminoácidos de cadena ramificada- deshidrogenasa y el sistema de escisión de glicina, todos en la matriz mitocondrial. En estos complejos, DLD convierte el ácido dihidrolipoico y NAD+ en ácido lipoico y NADH. [14] DLD también tiene actividad diaforasa , siendo capaz de catalizar la oxidación de NADH a NAD+ mediante el uso de diferentes aceptores de electrones como O 2 , hierro férrico lábil, óxido nítrico y ubiquinona . [9] Se cree que DLD tiene un papel prooxidante al reducir el oxígeno a un superóxido o hierro férrico a ferroso , que luego cataliza la producción de radicales hidroxilo . [15] [16] La actividad diaforasa de DLD puede tener un papel antioxidante a través de su capacidad para eliminar el óxido nítrico y reducir la ubiquinona a ubiquinol. [17] [18] [19] Se sabe que el gen de la dihidrolipamida deshidrogenasa tiene múltiples variantes de empalme.

Función de pluriempleo

Ciertas mutaciones de DLD pueden inducir simultáneamente la pérdida de una actividad metabólica primaria y la ganancia de una actividad proteolítica de iluminación lateral . La actividad proteolítica de iluminación lateral de DLD se revela por condiciones que desestabilizan el homodímero de DLD y disminuyen su actividad de DLD. [9] La acidificación de la matriz mitocondrial, como resultado de una lesión por isquemia-reperfusión , puede alterar la estructura cuaternaria de DLD, lo que lleva a una disminución de la actividad de la deshidrogenasa y un aumento de la actividad de la diaforasa . [20] La actividad proteolítica de iluminación lateral de DLD también podría surgir en condiciones patológicas. La actividad proteolítica puede complicar aún más la reducción del metabolismo energético y un aumento del daño oxidativo como resultado de la disminución de la actividad de DLD y un aumento de la actividad de la diaforasa respectivamente. [19] Con su función proteolítica, DLD elimina un dominio funcionalmente vital del extremo N de la frataxina, una proteína mitocondrial involucrada en el metabolismo del hierro y la protección antioxidante. [21] [22]

Importancia clínica

En los seres humanos, las mutaciones en la DLD están relacionadas con un trastorno grave de la infancia con retraso del crecimiento , hipotonía y acidosis metabólica . [23] La deficiencia de DLD se manifiesta en un gran grado de variabilidad, que se ha atribuido a los diferentes efectos de las diferentes mutaciones de DLD en la estabilidad de la proteína y su capacidad para dimerizar o interactuar con otros componentes de los tres complejos de la α-cetoácido deshidrogenasa. [23] Con su función proteolítica, la DLD causa una deficiencia de frataxina , que conduce a la enfermedad neurodegenerativa y cardíaca, la ataxia de Friedreich . [24]

Mapa interactivo de rutas

Regulación enzimática

Esta proteína puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . [25]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000091140 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020664 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: dihidrolipoamida deshidrogenasa".
  6. ^ Otulakowski G, Robinson BH (diciembre de 1987). "Aislamiento y determinación de secuencia de clones de ADNc para lipoamida deshidrogenasa porcina y humana. Homología con otras oxidorreductasas de disulfuro". The Journal of Biological Chemistry . 262 (36): 17313–8. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45379-3 . PMID  3693355.
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .