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Linfopoyesis

La linfopoyesis (lĭm'fō-poi-ē'sĭs) (o linfocitopoyesis ) es la generación de linfocitos , uno de los cinco tipos de glóbulos blancos (GB). [1] [ página necesaria ] Se conoce más formalmente como hematopoyesis linfoide .

La alteración de la linfopoyesis puede provocar una serie de trastornos linfoproliferativos , como linfomas y leucemias linfoides .

Terminología

Los linfocitos son células sanguíneas de linaje linfoide (en lugar de mieloide o eritroide ).

El pionero de la inmunología Elie Metchnikoff

Los linfocitos se encuentran en el torrente sanguíneo y tienen su origen en la médula ósea , sin embargo, pertenecen principalmente al sistema linfático separado , que interactúa con la circulación sanguínea. [ cita requerida ]

En la actualidad, el término linfopoyesis se suele utilizar indistintamente con el término "linfocitopoyesis" (la creación de linfocitos), pero algunas fuentes distinguen entre ambos, afirmando que "linfopoyesis" también se refiere a la creación de tejido linfático , mientras que "linfocitopoyesis" se refiere únicamente a la creación de células en ese tejido. Actualmente, es poco frecuente que el término linfopoyesis se refiera a la creación de tejidos linfáticos. [ cita requerida ]

La mielopoyesis se refiere a la "generación de células del linaje mieloide" y la eritropoyesis se refiere a la "generación de células del linaje eritroide", por lo que se ha desarrollado un uso paralelo en el que la linfopoyesis se refiere a la "generación de células del linaje linfoide". [ cita requerida ]

Las dos clases de glóbulos blancos en ratones se originan a partir de células con fuertes propiedades de células madre : las mieloides, del progenitor mieloide común (CMP), y las linfoides, del progenitor linfoide común (CLP). [1] [ página requerida ] Finalmente se descubrió que estos progenitores no eran únicos y que las clases mieloide y linfoide no estaban separadas, sino que eran dos árboles genealógicos parcialmente entrelazados. [ cita requerida ]

Función

Los linfocitos maduros son una parte fundamental del sistema inmunológico que, con excepción de las células B y T de memoria , tienen vidas cortas medidas en días o semanas y deben generarse continuamente durante toda la vida mediante la división celular y la diferenciación a partir de células como los progenitores linfoides comunes (CLP) en ratones. [ cita requerida ]

El conjunto de células CLP y progenitores similares son en sí mismos descendientes de la célula madre hematopoyética pluripotencial (pHSC), que es capaz de generar todos los tipos de células del sistema completo de células sanguíneas. [2] A pesar de su capacidad para generar el conjunto completo de linfocitos , la mayoría de los progenitores no son células madre verdaderas y deben renovarse continuamente mediante la diferenciación a partir de la célula madre pHSC. [1] [ página necesaria ]

Muchas células progenitoras también se denominan células de tránsito , [3] a veces también llamadas células amplificadoras de tránsito , el significado de este término es que la célula de tránsito puede encontrar un nuevo sublinaje pero el número de células resultantes es estrictamente limitado (aunque posiblemente muy grande, incluso billones, pero finito) y el linaje termina con células que mueren (por apoptosis ) o permanecen como células que ya no pueden dividirse . Ejemplos de tales células son las UFC (unidades formadoras de colonias, denominadas así por su capacidad de formar colonias in vitro en medios artificiales) como las UFC-T. [4]

El trasplante de una sola célula pHSC puede reconstituir un huésped irradiado subletalmente (es decir, un ratón que ha sido irradiado de manera que se destruyeron todos los leucocitos) con todos estos linajes de células, incluidos todos los tipos de linfocitos a través de CLP.

La linfopoyesis continúa durante toda la vida, por lo que las células progenitoras y sus células madre progenitoras deben estar siempre presentes. [1] [ página necesaria ]

Descripción general

En el caso de mamíferos como el ser humano ( Homo sapiens ), la linfopoyesis comienza con un aporte pasivo limitado por parte de la madre. Este incluye linfocitos e inmunoglobulina G que atraviesan la placenta y entran al feto para brindar cierta protección contra patógenos , así como leucocitos que provienen de la leche materna y entran a la circulación a través del tracto digestivo. [5] A menudo no es eficaz para prevenir infecciones en el recién nacido. [6]

Sin embargo, al principio de la gestación , el embrión en desarrollo ha comenzado su propia linfopoyesis a partir del hígado fetal . La linfopoyesis también surge del saco vitelino . [7] Esto contrasta con el adulto, donde todos los linfocitos se originan en la médula ósea. [8]

Existen cuatro tipos principales de linfocitos, junto con muchos subtipos. Los científicos han identificado cientos o miles de tipos de células linfocitarias , todas las cuales se generan mediante linfopoyesis normal o anormal, excepto ciertas cepas artificiales creadas en laboratorios mediante el desarrollo de cepas existentes. Aunque los linfocitos suelen considerarse maduros, como se ve en los análisis de sangre, ciertamente no son inertes. Los linfocitos pueden viajar por el cuerpo donde sea necesario. Cuando surgen tales necesidades, pueden ocurrir nuevas rondas de linfopoyesis descendente, como la multiplicación y diferenciación celular, acompañadas de una intensa actividad mitótica y metabólica .

No se trata de un tema sencillo. En su texto de 1976 Inmunología, envejecimiento y cáncer, el inmunólogo y premio Nobel Sir Frank Macfarlane Burnet especuló que algún día se podría descubrir que el sistema inmunológico es tan complejo como el sistema nervioso . Como la producción de linfocitos está tan cerca del papel central de la respuesta inmunológica, es prudente abordar su estudio con cierta humildad ante la tarea. Sin embargo, existen principios generales que ayudan a comprenderlo.

Proceso

La linfopoyesis puede considerarse en sentido matemático como un proceso recursivo de división celular y también como un proceso de diferenciación, medido por cambios en las propiedades de las células.

Si se considera a la célula P como la célula "madre", pero no como una célula madre verdadera, puede dividirse en dos nuevas células, que son idénticas, pero difieren en algún grado de la madre. O la célula madre P puede dividirse de manera desigual en dos nuevas células hijas, que difieren entre sí y también de la madre.

Cualquier célula hija normalmente tendrá nuevas capacidades especializadas y si es capaz de dividirse formará un nuevo sublinaje. La diferencia entre una célula hija y la madre puede ser grande, pero también puede ser mucho menor, incluso sutil. Lo que la célula madre P no hace es dividirse en dos nuevas células madre P o en una madre y una hija; esto es una cuestión de observación, ya que se sabe que estas células progenitoras limitadas no se auto-renuevan.

Los linfocitos T y B son indistinguibles bajo el microscopio . Las células B y T inactivas son tan anodinas, con pocos orgánulos citoplasmáticos y cromatina mayoritariamente inactiva , que hasta la década de 1960 los libros de texto podían describir estas células, ahora el foco central de la inmunología, como si no tuvieran ninguna función conocida. [11]

Sin embargo, los linfocitos T y B son linajes celulares muy distintos y "crecen" en diferentes lugares del cuerpo. Desempeñan funciones muy diferentes (aunque cooperativas) en el organismo. Nunca se ha encontrado evidencia de que las células T y B puedan interconvertirse. Las células T y B son bioquímicamente distintas y esto se refleja en los diferentes marcadores y receptores que poseen en sus superficies celulares. Esto parece ser cierto en todos los vertebrados, aunque existen muchas diferencias en los detalles entre las especies.

Linfopoyesis para células T

Las células T se forman en la médula ósea y luego migran a la corteza del timo para madurar en un entorno libre de antígenos durante aproximadamente una semana, donde solo un 2-4% de las células T lo logran. El 96-98% restante de las células T mueren por apoptosis y son fagocitadas por los macrófagos en el timo. Muchos timocitos (células T) mueren durante el proceso de maduración porque existe una detección intensiva para asegurarse de que cada timocito pueda reconocer el complejo péptido propio:MHC propio [12] y para la autotolerancia . Después de experimentar la apoptosis, el timocito muere y se recicla rápidamente.

Al madurar, existen varias formas de timocitos, entre ellas [13]

Cuando las células T se activan, experimentan una serie de desarrollos adicionales. Un linfocito T pequeño en reposo sufre rápidamente una transformación blastogénica en un linfocito grande (13-15  μm ). Este linfocito grande (conocido en este contexto como linfoblasto ) luego se divide varias veces para producir una población expandida de linfocitos medianos (9-12 μm) y pequeños (5-8 μm) con la misma especificidad antigénica . [14] Los linfocitos T finales activados y diferenciados son una vez más morfológicamente indistinguibles de un linfocito pequeño en reposo. Por lo tanto, los siguientes estados de desarrollo pueden notarse en secuencia en los análisis de sangre:

  1. Prolinfocito
  2. Linfocito grande
  3. Linfocito pequeño

Mapa básico de la linfopoyesis de células T

Este mapa básico de la formación de células T en secuencia es simplificado y se parece a las descripciones de los libros de texto, y puede no reflejar las últimas investigaciones. (Inmunología médica, pág. 119)

En el timo

En la periferia

Desarrollo de células T

A diferencia de otros linajes linfoides, el desarrollo de las células T se produce casi exclusivamente en el timo. La linfopoyesis de células T no se produce de forma automática, sino que requiere señales generadas por las células del estroma del timo . Se han definido varias etapas en las que se requieren reguladores y factores de crecimiento específicos para que se produzca el desarrollo de las células T. Más adelante, en el desarrollo de las células T y su maduración, estos mismos factores reguladores se utilizan nuevamente para influir en la especialización de las células T. [ cita requerida ]

Las células T son únicas entre las poblaciones de linfocitos por su capacidad de especializarse aún más como células maduras y volverse aún más maduras. Las células T se presentan en muchos sabores, por ejemplo: las células T TcRαβ convencionales; las llamadas células T TcRγδ no convencionales; las células NKT; y las células T reguladoras (T reg ). Los detalles sobre el desarrollo y el ciclo de vida de las células T no convencionales están menos bien descritos en comparación con las células T convencionales. [ cita requerida ]

Etapas de la maduración de las células T

Primera etapa: migración del timo

Los progenitores linfoides multipotentes (MLP) entran en la vía de las células T a medida que migran al timo. Las células más primitivas del timo son los progenitores timocitos tempranos (ETP), que conservan todo el potencial linfoide y mieloide pero existen solo de manera transitoria, diferenciándose rápidamente en linajes T y NK. (Inmunología médica, pág. 118)

Segunda etapa: expansión proliferativa y compromiso del linaje T

El compromiso final con el linaje de las células T se produce dentro del microambiente del timo, las estructuras microscópicas del timo donde se nutren las células T. Las células T más primitivas conservan la capacidad multipotencial y pueden diferenciarse en células de los linajes mieloide o linfoide (células B, células dendríticas, células T o células NK).

Las células T doble negativas más diferenciadas (células DN2) tienen un potencial más limitado, pero aún no están completamente restringidas al linaje de células T (aún pueden convertirse en células dendríticas, células T o células NK). Más adelante, están completamente comprometidas con el linaje de células T: cuando los timocitos que expresan receptores Notch1 se unen a las células del estroma del timo que expresan ligandos Notch1, los timocitos finalmente se comprometen con el linaje de células T. Ver imagen de la galería "Doble Negativas"

Con el compromiso del linaje de células T, comienza un proceso muy complejo conocido como reordenamiento del gen TCR . Esto crea una enorme diversidad de células T portadoras de receptores de antígenos. Después, algunas células T abandonan el timo para migrar a la piel y las mucosas .

Etapa tres: β-selección

Etapa cuatro: selección de receptores de células T

Sólo entre el 2% y el 3% de los timocitos diferenciadores, aquellos que expresan TcR capaces de interactuar con moléculas MHC, pero tolerantes a péptidos propios, [ se necesita más explicación ] sobreviven al proceso de selección de la Etapa Cuatro.

Quinta etapa: diferenciación continua en la periferia

Anteriormente se creía que el timo humano permanecía activo como sitio de diferenciación de células T solo hasta la edad adulta temprana y que más tarde en la vida adulta el timo se atrofia , tal vez incluso desapareciendo. Informes recientes indican que el timo humano está activo durante toda la vida adulta. Por lo tanto, varios factores pueden contribuir al suministro de células T en la vida adulta: generación en el timo, diferenciación extratímica y el hecho de que las células T de memoria son longevas y sobreviven durante décadas.

Tipos de células T

El timo también da lugar a las llamadas "células T no convencionales", como las células T γδ, las células T asesinas naturales (NKT) y las células T reguladoras (T reg ). [ cita requerida ]

Las células γδT representan sólo entre el 1% y el 5% de las células T circulantes, pero son abundantes en el sistema inmunitario de las mucosas y en la piel, donde representan la población dominante de células T. Estas "células T no restringidas por MHC" participan en respuestas inmunitarias primarias específicas, vigilancia tumoral, regulación inmunitaria y cicatrización de heridas. [15]

Se han descrito varias diferencias entre el desarrollo de las células T αβ y γδ. Éstas emigran del timo en "olas" de poblaciones clonales, que se alojan en tejidos discretos. Por ejemplo, un tipo se encuentra en la sangre periférica mientras que otro predomina en el tracto intestinal.

Las células NKT humanas son una población única y se cree que desempeñan un papel importante en la inmunidad tumoral [16] y la inmunorregulación .

Las células T reguladoras se consideran células T reguladoras naturales. Las células T reguladoras representan aproximadamente el 5 % de las células T CD4 + circulantes . Se cree que estas células poseen una propiedad autoinmunitaria importante al regular las células T "autorreactivas" en la periferia. (Inmunología médica, pág. 117-122)

Linfopoyesis para células B

Las células B se forman y maduran en la médula ósea (y el bazo).

Es una buena ayuda mnemotécnica el hecho de que las células B se forman en la médula ósea, pero es una mera coincidencia, ya que las células B se estudiaron por primera vez en la bolsa de Fabricio del pollo y es de esta bolsa de donde las células B obtienen su nombre. [ cita requerida ]

Estas células B abandonan la médula ósea y migran a través del torrente sanguíneo y la linfa a los tejidos linfoides periféricos, como el bazo, los ganglios linfáticos, las amígdalas y los tejidos mucosos. Una vez en un órgano linfoide secundario, la célula B puede ser introducida a un antígeno que es capaz de reconocer. [ cita requerida ]

A través de este reconocimiento de antígenos y otras interacciones celulares, la célula B se activa y luego se divide y se diferencia para convertirse en una célula plasmática. La célula plasmática, un producto final de la célula B, es una célula secretora de anticuerpos muy activa que ayuda a proteger el cuerpo al atacar y unirse al antígeno.

Incluso después de muchas décadas de investigación, sigue habiendo cierta controversia en cuanto a dónde maduran las células B y "completan su educación", aunque sigue existiendo la posibilidad de que el sitio también pueda estar parcialmente formado por tejidos linfoides periintestinales . [17]

La linfopoyesis B ocurre exclusivamente en la médula ósea y los linfocitos B se producen allí de forma continua durante toda la vida en un "microambiente" compuesto de células del estroma , matriz extracelular , citocinas y factores de crecimiento, que son fundamentales para la proliferación, diferenciación y supervivencia de los linfocitos tempranos y los precursores del linaje B.

La proporción relativa de células B precursoras en la médula ósea permanece bastante constante a lo largo de la vida de un organismo. Existen estadios como las células Pre-BI (del 5% al ​​10% del total), las células Pre-B-II (del 60% al 70%) y el 20% al 25% restante son células B inmaduras. La mayoría de los libros de texto dicen que las células B maduran en la médula ósea, pero, por lo general, las células B inmaduras migran al bazo para recibir algún tipo de "educación superior", donde pasan por estadios de transición antes de la maduración final. (Inmunología médica, pág. 136)

Los linfocitos B se identifican por la presencia de inmunoglobulina G soluble (IgG). Esta es la inmunoglobulina protectora más común en el cuerpo adulto. Después de la estimulación antigénica, las células B se diferencian en células plasmáticas que secretan grandes cantidades de IgG soluble. Esta es la etapa final de la linfopoyesis B, pero es la decisiva porque las células plasmáticas deben emitir anticuerpos cerca de una fuente de infección o diseminarlos en la sangre para combatir una infección a distancia o en una parte inaccesible del cuerpo.

Mapa básico de la linfopoyesis de células B

Desarrollo temprano de las células B: de célula madre a célula B inmadura
Desarrollo de células B transicionales : de célula B inmadura a célula B MZ o célula B FO madura .

Un mapa generalmente considerado válido de la linfopoyesis de células B es el siguiente en secuencia, en dos partes, siendo la primera en la médula ósea y la segunda en el bazo:. [18] El proceso de desarrollo en la médula ósea ocurre en los centros germinales.

En la médula ósea

En el bazo

Linfopoyesis para células NK

Las células NK, que carecen de receptores específicos de antígenos, se desarrollan en la médula ósea. Después de la maduración y liberación de la médula, circulan en la sangre durante toda su vida en busca de oportunidades. La oportunidad que buscan es encontrar, reconocer y luego matar células anormales como células cancerosas o infectadas por virus. Es bien sabido que los linfocitos nunca tienen gránulos o al menos no gránulos que sean fácilmente visibles incluso al teñirlos . Sin embargo, las células NK son la excepción. Tienen numerosos gránulos que les proporcionan la capacidad de matar células y estos gránulos son la razón por la que las células NK tienen un nombre alternativo: linfocitos granulares grandes (LGL). [ cita requerida ]

Las células NK son los únicos linfocitos considerados parte del sistema inmunológico innato (en contraste con el sistema inmunológico adaptativo ) . Sin embargo, están mucho más estrechamente relacionadas con las células T (parte del sistema inmunológico adaptativo ) que con otras células del sistema inmunológico innato. Las células NK no solo comparten muchos marcadores de superficie, funciones y actividades en común con las células T, sino que también surgen de un progenitor T/NK común. También se cree que el precursor T/NK es la fuente de una subpoblación de DC linfoides. (Inmunología médica, pág. 121)

Las células NK tienen una definición de "código de barras" como linfocitos CD3, CD16+, CD56t. (Véase la sección de códigos de barras de este artículo). Los progenitores de las células NK se pueden encontrar principalmente en el timo (ratón), pero el timo no es absolutamente necesario para el desarrollo de las células NK. Es probable que las células NK puedan desarrollarse en una variedad de órganos, pero no se conoce el principal sitio de desarrollo de las células NK. [ cita requerida ]

En los seres humanos, la mayoría (85-90%) de las células NK tienen una alta capacidad citolítica (la capacidad de lisar células). Un subconjunto más pequeño (10-15%) llamado NK "CD56 brillante" es el principal responsable de la producción de citocinas y tiene una mayor supervivencia. Al viajar a los ganglios linfáticos, las células NK "CD56 brillante" se diferencian nuevamente en células NK maduras que expresan receptores similares a inmunoglobulinas de células asesinas (KIR), receptores de citotoxicidad natural (NCR) y moléculas de adhesión críticas . (Inmunología médica, pág. 122)

Linfopoyesis para células dendríticas

El proceso por el cual las células CLP pueden diferenciarse para generar células dendríticas de linaje linfoide aún no está bien definido. [19]

Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos altamente especializadas y eficientes . Las células de apariencia idéntica provienen tanto de un linaje mieloide (denominadas células dendríticas mieloides) como de un linaje linfoide (denominadas células dendríticas plasmocitoides ). [ cita requerida ]

El desarrollo y la regulación de las células dendríticas no están bien caracterizados. Si bien se han identificado precursores de células dendríticas en el hígado, el timo y la médula ósea de fetos humanos, se cree que durante la vida adulta las células dendríticas se producen únicamente en la médula ósea y se liberan en la sangre para que vaguen y se asienten. En general, se distribuye una gran cantidad de células dendríticas de diversos tipos por todo el cuerpo, especialmente en epitelios como la piel, para controlar a los invasores y mordisquear sus antígenos. (Inmunología médica, pág. 122)

Comparación de los asesinos de la linfopoyesis

Los linfocitos tienen una serie de propiedades alarmantes, como la capacidad de deambular por el cuerpo y alojarse prácticamente en cualquier lugar, y mientras están en el camino emiten órdenes en forma de citocinas , quimiocinas y linfocinas , órdenes que afectan a muchos tipos de células del cuerpo y que también pueden inducir recursivamente más linfopoyesis. Un patrón de comportamiento fuerte que cautiva a los investigadores y al público por igual es la capacidad de los linfocitos de actuar como policía, juez y verdugo para matar a otras células o exigirles que se suiciden, una orden que generalmente se obedece. Parece que no hay otra opción de sentencia disponible. [ cita requerida ]

Las células asesinas se distinguen de las células como los macrófagos, que se comen otras células o mastican desechos, mediante un método llamado fagocitosis . Las células asesinas no utilizan la fagocitosis, sino que simplemente matan y dejan que otras células se encarguen de la limpieza.

Se sabe que las células asesinas atacan a las células infectadas por virus y a las células que se han vuelto cancerosas. Debido a estas capacidades, se han realizado muchas investigaciones para transformar estas cualidades en terapias médicas, pero el progreso ha sido lento.

Aquí está el desfile de asesinos y cómo trabajan:

(también llamados linfocitos T citolíticos o tóxicos específicos de antígeno ( CTL) Tc ). [20] Los linfocitos T Tc matan por apoptosis y rocian su objetivo con perforina o granzimas o utilizan la interacción Fas-Fasl para ordenar la eliminación del objetivo. Esto mata las células que están infectadas y muestran antígeno.

Estas células matan con exactamente los mismos métodos que las Tc pero no tienen interacción con ningún antígeno. Seleccionan sus objetivos en función de las moléculas típicas que presentan las células sometidas a estrés por una infección viral. Las células NK se encuentran principalmente en la circulación (5-15% de los linfocitos circulantes), pero también se distribuyen en los tejidos de todo el mundo. [21]

Células T asesinas naturales. Las células T NK humanas son una población única (que expresan marcadores de células NK como CD56 y KIR). Se cree que las células NKT desempeñan un papel importante en la inmunidad tumoral y la inmunorregulación (Medical Immunology, p. 135), pero se sabe poco al respecto. Evidencias recientes sugieren un papel en conjunto con las células estrelladas hepáticas , ya que son células presentadoras de antígenos residentes en el hígado que presentan antígenos lipídicos y estimulan la proliferación de las células NKT.

Un grupo heterogéneo con propiedades mal definidas.

Sin embargo, en resumen no se conoce ninguna célula o conjunto de células que sea capaz de matar las células cancerosas en general.

Etiquetado de la linfopoyesis

Como todos los glóbulos blancos son microscópicos, incoloros y, a menudo, aparentemente idénticos en apariencia, se los identifica individualmente por sus marcadores químicos naturales, muchos de los cuales han sido analizados y nombrados. Cuando dos células tienen los mismos marcadores, se supone razonablemente que las células son idénticas en ese momento. Un conjunto de marcadores se describe coloquialmente como el código de barras de esa célula o de esa línea celular.

Las HSC se describen técnicamente como: carentes de tirosina quinasa 3 similar a FMS (Flt3) y carentes de los marcadores específicos de linajes linfoides discretos (Lin), pero que expresan altos niveles de Sca1 y c-kit; las HSC también expresan CD44, niveles bajos de Thy1.1 (CD90), pero no IL-7Ra ni CD27. [ cita requerida ]

Esto se denomina fenotipo (superficial) de una HSC. Puede expresarse como un conjunto (Lin2, Sca1high, c-kit high, CD44+, Thy1.1low, CD27 2 e IL-7Ra2). Este conjunto es un "código de barras" para la HSC, similar a la etiqueta de código de barras que se coloca en la bolsa de plástico de las alas de pollo para pagar en el supermercado. Los científicos utilizan estos códigos de barras para verificar, categorizar y acumular células para muchos propósitos, a menudo utilizando métodos de laboratorio como la citometría de flujo celular . Estos códigos de barras definen parcialmente el significado moderno de fenotipo para los leucocitos .

La progresión de la diferenciación de las células madre hematopoyéticas y el compromiso de linaje se indican mediante cambios en este fenotipo . Es decir, a medida que la célula cambia, los marcadores también cambiarán y el código de barras cambiará.

Desarrollo de conocimientos sobre linfopoyesis

En la inmunología surgen continuamente nuevas preguntas, como si existiera una célula madre para ellas. Por ejemplo, se pensaba que el proceso de linfopoyesis era una secuencia unidireccional, ordenada y directa, pero no está claro si los linfocitos en etapa terminal provienen de progenitores que son poblaciones homogéneas o poblaciones superpuestas. Tampoco está claro si los linajes de linfocitos se desarrollan a través de un continuo de diferenciación con una pérdida progresiva de opciones de linaje o si los eventos abruptos resultan en la adquisición de ciertas propiedades. [23]

Los cambios en el citoplasma, la morfología del núcleo celular, los gránulos, la bioquímica interna celular, las moléculas de señalización y los marcadores de la superficie celular son difíciles de correlacionar con etapas definidas de la linfopoyesis. Las diferencias morfológicas no sólo corresponden a pasos de la mitosis (división de células somáticas), sino que son el resultado de "procesos de maduración" continuos del núcleo celular, así como del citoplasma, por lo que no se debe ser demasiado rígido en cuanto a las distinciones morfológicas entre ciertas etapas celulares. [24]

Hasta hace poco, el modelo del CMP que genera todas las células mieloides y del CLP que genera todas las células linfoides se consideraba necesario y suficiente para explicar los hechos conocidos observados en la generación de glóbulos blancos, y todavía se encuentra en la mayoría de los libros de texto básicos. Sin embargo, a partir de alrededor de 2000 y ganando impulso después de 2005 [25] , tanto en estudios en humanos como en ratones, se notaron nuevas complejidades y se publicaron en artículos. [ cita requerida ] Estos estudios son importantes ahora principalmente para los investigadores de inmunología, pero es probable que con el tiempo conduzcan a cambios en los tratamientos médicos.

Los cambios fueron provocados por observaciones de que la linfopoyesis no siempre se dividía en dos linajes a nivel de los CLP. Peor aún, algunos macrófagos (considerados durante mucho tiempo un linaje mieloide) podían ser generados por progenitores del linaje linfoide. En esencia, el enfoque se ha desplazado del CLP a los MLP [ cita requerida ] (progenitores específicos de linfoides), que son claramente progenitores linfoides pero conservan cierto potencial mieloide, en particular la capacidad, tanto en humanos como en ratones, de producir macrófagos (uno de los defensores de células inmunitarias más versátiles) y también muchas células dendríticas, los mejores "perros guardianes" de los invasores de antígenos.

Sin embargo, cualesquiera que sean los detalles, el proceso de linfopoyesis siempre parece dar lugar implacablemente a una progenie con atributos y habilidades especiales –"superpoderes", por así decirlo– pero con un potencial de desarrollo linfoide progresivamente más restringido.

Etapas del desarrollo

El viejo modelo: linfoide vs mieloide

Este modelo de linfopoyesis tenía la virtud de una relativa simplicidad, concordancia con la nomenclatura y la terminología, y todavía es esencialmente válido para el ratón de laboratorio.

  1. Células madre hematopoyéticas pluripotentes y autorrenovables pHSC [26] que dan lugar a
  2. Progenitores multipotentes de MPP , que dan lugar a
  3. Prolinfocitos ELP (o PRO) , progenitores linfoides tempranos y, finalmente, a los
  4. CLP Progenitor linfoide común, un tipo de célula totalmente comprometida con el linaje linfoide.

Las células pHSC, MPP y ELP no están completamente comprometidas con el linaje linfoide porque si una de ellas se traslada a una ubicación diferente, puede diferenciarse en una progenie no linfoide. Sin embargo, las CLP sí están comprometidas con el linaje linfoide. La CLP es la célula de tránsito responsable de estas etapas de desarrollo (generalmente paralelas), que se indican a continuación:

Investigación sobre nuevos modelos (no ratones)

En 2008 se descubrió que "la mayoría de las células progenitoras tímicas tempranas [ETP] no se comprometen a convertirse en células T cuando llegan a la glándula del timo. Las células ETP conservan la capacidad de convertirse en células T o células mieloides". [28] [29]

Véase también: [30] [31] [32] [33] [34] [35]

Vista gráfica del modelo antiguo vs el modelo linfoide y mieloide mixto

Textos de referencia sobre inmunología general

Los textos en negrita son los más citados en este artículo.

Referencias

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Imágenes adicionales

Visiones alternativas de linajes

Enlaces externos