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Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa

La deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa ( HMGCLD ) , también conocida como deficiencia de HMGCL , deficiencia de HMG-CoA liasa o aciduria hidroximetilglutárica , es un error innato autosómico recesivo poco común en la producción de cuerpos cetónicos y la degradación de leucina causado por mutaciones del gen HMGCL . [1] [2] HMGCL, ubicado en el brazo corto del cromosoma 1p36.11, codifica para HMG-CoA liasa , que ayuda en el metabolismo de las proteínas dietéticas al convertir HMG-CoA en acetil-CoA y acetoacetato .

La deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa se presenta de diversas formas, desde síntomas neonatales graves hasta síntomas en la edad adulta. Los síntomas incluyen vómitos frecuentes , convulsiones y disminución del estado de alerta. Los resultados de laboratorio incluyen mayor actividad de transaminasas plasmáticas/séricas , hiperamonemia , acidosis , hipoglucemia y aumento de la brecha aniónica .

La deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa se puede identificar durante la detección temprana de recién nacidos mediante espectrometría de masas en tándem , y se confirma mediante pruebas de actividad enzimática en linfocitos , células linfoblastoides inmortalizadas o fibroblastos , así como mediante estudios de mutación del gen HMGCL.

No existen estudios controlados sobre el tratamiento de la deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa, por lo que resulta difícil determinar la necesidad de una dieta específica o de suplementos de carnitina . La terapia principal consiste en evitar el ayuno, y los suplementos de L-carnitina pueden desintoxicar y prevenir la insuficiencia secundaria.

Signos y síntomas

La deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa puede aparecer de diversas formas en términos de presentación clínica, desde un inicio neonatal grave con consecuencias potencialmente fatales hasta una presentación en la edad adulta. [1] Los signos clínicos de la deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa aparecen temprano en la etapa neonatal o más tarde en el primer año de vida. [3] Por lo general, los pacientes presentan síntomas inespecíficos como vómitos frecuentes , convulsiones y disminución del estado de alerta. Los resultados de laboratorio típicos incluyen mayor actividad de transaminasas plasmáticas/séricas , hiperamonemia , acidosis , hipoglucemia y aumento de la brecha aniónica . [1]

Causas

La deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa es el resultado de mutaciones del gen HMGCL . [1] HMGCL se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1p36.11 y codifica la enzima 3-hidroximetil-3-metilglutaril-coenzima A liasa ( HMG-CoA liasa ). [4] [5] Esta enzima mitocondrial contribuye al metabolismo de las proteínas dietéticas al convertir HMG-CoA en acetil-CoA y acetoacetato , que es la última etapa de la descomposición de leucina y grasa para obtener energía. [6] Como resultado, el cuerpo no puede producir cuerpos cetónicos , que son necesarios para generar energía durante el ayuno. [7] La ​​deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa se transmite como un rasgo autosómico recesivo. [2]

Mecanismo

La fisiopatología de la deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa, como la de muchos otros errores innatos del metabolismo , puede explicarse por la acumulación de metabolitos potencialmente dañinos ( leucina ) y la falta de productos ( cuerpos cetónicos ). [8] La hipoglucemia altera gravemente la compensación contrarreguladora porque afecta al catabolismo de la leucina, así como a la oxidación de las grasas, lo que produce una disfunción metabólica secundaria. [9] [10] [11] Los niveles de metabolitos en la vía de oxidación de la leucina pueden aumentar significativamente, incluidos 3-MGL y 3-HIVA. [8] Además, los pacientes con espectroscopia de resonancia magnética han mostrado 3-HIVA y 3-HMG, lo que sugiere que estos metabolitos proximales pueden desempeñar un papel en la patogénesis. [12] El agotamiento del reciclaje de la coenzima A para otras actividades también puede ser resultado de la acumulación intramitocondrial de acetil-coA . [13] La relación entre la acumulación de 3-MGC como medida del mal funcionamiento mitocondrial y la oxidación de leucina en términos de sintomatología aún se desconoce. [8]

Diagnóstico

Dado que la 3-hidroxi isovaleril carnitina (C5-OH) suele estar elevada en esta afección, la deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa se puede identificar durante la detección en recién nacidos mediante la prueba con la metodología de espectrometría de masas en tándem . [3] Las pruebas de actividad enzimática en linfocitos , células linfoblastoides inmortalizadas o fibroblastos , así como los estudios de mutación del gen HMGCL , pueden confirmar el diagnóstico de deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa. [1]

Tratamiento

Al igual que con otras enfermedades metabólicas hereditarias poco comunes, no existen estudios controlados sobre el tratamiento de la deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa. En consecuencia, es imposible hacer juicios sobre si se requiere una dieta particular o suplementos de carnitina . Los informes clínicos y las consideraciones biopatológicas sugieren que el pilar del tratamiento es evitar el ayuno. La suplementación con L-carnitina puede tener propiedades desintoxicantes, prevenir la pérdida intracelular de coenzima A libre y prevenir la insuficiencia secundaria de L-carnitina. [14]

Perspectiva

La tasa de mortalidad general por deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa es del 16 %. [1]

Epidemiología

La incidencia de la deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa es inferior a 1/100.000 nacidos vivos. [15]

Historia

La deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa se informó inicialmente en 1976, [16] y el gen fue descubierto y clonado en 1993. [17] El primer caso en la literatura se publicó en Australia Occidental en 1976, con hallazgos habituales de hipoglucemia y acidosis . [16]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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