Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La proteína beta-6 de unión abierta (GJB6), también conocida como conexina 30 (Cx30), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GJB6 . [5] [6] [7] Connexin 30 (Cx30) es una de varias proteínas de unión comunicante expresadas en el oído interno. [8] Se ha descubierto que las mutaciones en los genes de las uniones comunicantes provocan sordera tanto sindrómica como no sindrómica . [9] Las mutaciones en este gen están asociadas con el síndrome de Clouston (es decir, displasia ectodérmica hidrótica).
Función
La familia de genes conexina codifica las subunidades proteicas de los canales de unión comunicante que median la difusión directa de iones y metabolitos entre el citoplasma de células adyacentes. Las conexinas atraviesan la membrana plasmática 4 veces, con regiones amino y carboxi terminales orientadas hacia el citoplasma. Los genes de conexina se expresan de una manera específica del tipo de célula con especificidad superpuesta. Los canales de unión gap tienen propiedades únicas dependiendo del tipo de conexinas que constituyen el canal. [suministrado por OMIM] [7]
La conexina 30 prevalece en los dos sistemas distintos de unión gap que se encuentran en la cóclea: la red de unión gap de células epiteliales, que acopla células epiteliales no sensoriales, y la red de unión gap de tejido conectivo, que acopla células de tejido conectivo. Las uniones en hendidura cumplen el importante propósito de reciclar los iones de potasio que pasan a través de las células ciliadas durante la mecanotransducción de regreso a la endolinfa . [10]
Se ha descubierto que la conexina 30 está co-localizada con la conexina 26 . [11] También se ha descubierto que Cx30 y Cx26 forman canales heteroméricos y heterotípicos. Las propiedades bioquímicas y las permeabilidades de los canales de estos canales más complejos difieren de los canales homotípicos Cx30 o Cx26. [12] La sobreexpresión de Cx30 en ratones Cx30 nulos restauró la expresión de Cx26 y el funcionamiento normal del canal de unión hendidura y la señalización de calcio, pero se describe que la expresión de Cx26 está alterada en ratones Cx30 nulos. Los investigadores plantearon la hipótesis de que la corregulación de Cx26 y Cx30 depende de la señalización de la fosfolipasa C y de la vía NF-κB . [13]
La cóclea contiene dos tipos de células: células ciliadas auditivas para la mecanotransducción y células de sostén. Los canales de unión entre hendiduras sólo se encuentran entre las células de soporte cocleares. [14] Si bien las uniones comunicantes en el oído interno están involucradas de manera crítica en el reciclaje de potasio a la endolinfa, se ha descubierto que la expresión de conexinas en las células de soporte que rodean el órgano de Corti apoya la reparación de lesiones del tejido epitelial después de la pérdida de células ciliadas sensoriales. Un experimento con ratones sin Cx30 encontró déficits en el cierre de la lesión y la reparación del órgano de Corti después de la pérdida de células ciliadas, lo que sugiere que Cx30 tiene un papel en la regulación de la respuesta de reparación de la lesión. [15]
Significación clínica
Auditivo
Se acepta comúnmente que la conexina 26 y la conexina 30 son las proteínas de unión hendidura predominantes en la cóclea . Los experimentos de eliminación genética en ratones han demostrado que la eliminación de Cx26 o Cx30 produce sordera. [16] [17] Sin embargo, una investigación reciente sugiere que la desactivación de Cx30 produce sordera debido a la posterior regulación negativa de Cx26 , y un estudio con ratones encontró que una mutación de Cx30 que preserva la mitad de la expresión de Cx26 encontrada en ratones Cx30 normales resultó en una audición intacta. [18] La menor gravedad de la eliminación de Cx30 en comparación con la eliminación de Cx26 está respaldada por un estudio que examina el curso temporal y los patrones de degeneración de las células ciliadas en la cóclea. Los ratones nulos Cx26 mostraron una muerte celular más rápida y generalizada que los ratones nulos Cx30. El porcentaje de pérdida de células ciliadas fue menos extendido y frecuente en las cócleas de ratones sin Cx30. [19]
Ciclo de sueño
Connexin 30 (Cx30) parece desempeñar un papel crucial en la regulación del sueño y la vigilia, potencialmente a través de su participación en la generación del ritmo circadiano, la respuesta a la presión del sueño y la modulación de la morfología y función de los astrocitos. [20] [21] [22]
La investigación ha demostrado que Cx30 y Connexin 43 (Cx43) exhiben una expresión dependiente de la hora del día en el núcleo supraquiasmático del ratón (SCN), el generador del ritmo circadiano central. Estas conexinas contribuyen al acoplamiento eléctrico de las neuronas SCN y a la señalización neuronal astrocítica que regula la actividad neuronal rítmica del SCN. [20] [21] [22]
Curiosamente, la fluctuación de la expresión de la proteína Cx30 depende en gran medida del ciclo de luz-oscuridad, lo que sugiere que Cx30 puede desempeñar un papel en el arrastre de luz y la generación del ritmo circadiano del sistema circadiano. [20] [21] [22]
En un estudio con ratones knockout para Cx30, los investigadores descubrieron que estos ratones mostraban un déficit en el mantenimiento de la vigilia durante períodos de alta presión del sueño. Necesitaron más estímulos para permanecer despiertos durante la privación suave del sueño y mostraron un mayor sueño de ondas lentas durante la privación instrumental del sueño. [20] [21] [22]
Además, se ha descubierto que la actividad neuronal aumenta los niveles de proteína Cx30 del hipocampo a través de un mecanismo postraduccional que regula la degradación lisosomal, lo que se tradujo a nivel funcional en la activación de los hemicanales Cx30 y en la remodelación mediada por Cx30 de la morfología de los astrocitos independientemente del acoplamiento bioquímico de la unión gap. [20] [21] [22]
La importancia clínica de este hallazgo es que puede explicar el mecanismo de acción del modafinilo en sus propiedades promotoras de la vigilia. [23] El modafinilo puede promover la vigilia al modular la función de las conexinas astrogliales, específicamente las conexinas 30 , que son proteínas que facilitan la comunicación intercelular y desempeñan un papel en la regulación del sueño-vigilia. [24] [21] [22] Las conexinas forman canales que permiten el intercambio de iones y moléculas de señalización entre células. En el cerebro, se expresan principalmente mediante astrocitos, que ayudan a regular la actividad neuronal. [20] El modafinilo aumenta los niveles de conexina 30 en la corteza, mejorando la comunicación entre los astrocitos y promoviendo la vigilia. Por el contrario, los niveles de conexina 30 disminuyen durante el sueño, lo que contribuye a la transición de la vigilia al sueño. La flecainida , un fármaco que bloquea las conexinas astrogliales, puede mejorar los efectos del modafinilo sobre la vigilia y la cognición, y reducir los episodios narcolépticos en modelos animales. Estos hallazgos sugieren que el modafinilo puede ejercer sus efectos terapéuticos modulando las conexinas astrogliales. [20] [23]
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