La cicloserina , vendida bajo la marca Seromicina , es un inhibidor de la transaminasa GABA y un antibiótico que se usa para tratar la tuberculosis . [1] [2] Específicamente se utiliza, junto con otros medicamentos antituberculosos , para la tuberculosis activa resistente a los medicamentos . [2] Se administra por vía oral. [2]
Los efectos secundarios comunes incluyen reacciones alérgicas , convulsiones , somnolencia , inestabilidad y entumecimiento . [2] No se recomienda en personas que tengan insuficiencia renal , epilepsia , depresión o sean alcohólicos . [2] No está claro si el uso durante el embarazo es seguro para el bebé. [2] La cicloserina tiene una estructura similar al aminoácido D -alanina y actúa interfiriendo con la formación de la pared celular de las bacterias . [2]
La cicloserina fue descubierta en 1954 a partir de un tipo de Streptomyces . [3] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4]
Para el tratamiento de la tuberculosis, la cicloserina se clasifica como fármaco de segunda línea. Sólo se considera su uso si no se pueden utilizar uno o más medicamentos de primera línea. Por lo tanto, el uso de cicloserina está restringido únicamente contra cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples medicamentos y extremadamente resistentes a los medicamentos . Otro motivo para el uso limitado de este fármaco son los efectos secundarios neurológicos que provoca, ya que es capaz de penetrar en el sistema nervioso central (SNC) y provocar dolores de cabeza, somnolencia, depresión , mareos, vértigo , confusión, parestesias , disartria , hiperirritabilidad, psicosis , convulsiones y temblores (temblores). [5] [6] La sobredosis de cicloserina puede provocar paresia , convulsiones y coma , mientras que el consumo de alcohol puede aumentar el riesgo de convulsiones. [6] La coadministración de piridoxina puede reducir la incidencia de algunos de estos efectos secundarios del SNC (por ejemplo, convulsiones) causados por la cicloserina. [ cita necesaria ]
Una revisión Cochrane de 2015 no encontró evidencia de beneficio en los trastornos de ansiedad a partir de 2015. [7] Otra revisión encontró evidencia preliminar de beneficio. [8] La evidencia del uso en la adicción es provisional pero tampoco está clara. [9]
La cicloserina funciona como antibiótico al inhibir la biosíntesis de la pared celular en las bacterias. [10] [11] Como análogo cíclico de la D -alanina , la cicloserina actúa contra dos enzimas cruciales importantes en las etapas citosólicas de la síntesis de peptidoglicano : alanina racemasa (Alr) y D -alanina: D -alanina ligasa (Ddl). [11] La primera enzima es una enzima piridoxal 5'-fosfato dependiente que convierte la L -alanina en la forma D -alanina. [11] La segunda enzima participa en la unión de dos de estos residuos de D -alanina catalizando la formación del enlace dipéptido de D -alanina- D -alanina dependiente de ATP entre las moléculas de D -alanina resultantes . [11] Si ambas enzimas se inhiben, entonces no se pueden formar residuos de D -alanina y las moléculas de D -alanina formadas previamente no se pueden unir. [11] Esto conduce efectivamente a la inhibición de la síntesis de peptidoglicano. [11]
Se sugiere el uso psiquiátrico basándose en el agonismo parcial del receptor NMDA , que mejora la plasticidad neuronal en animales de laboratorio. El grado de utilidad clínica, como se mencionó anteriormente, es muy confuso y aún se está explorando. [8]
En condiciones ligeramente ácidas, la cicloserina se hidroliza para dar hidroxilamina y D -serina . [12] [13] La cicloserina se puede conceptualizar como una versión ciclada de la serina, con una pérdida oxidativa de dihidrógeno para formar el enlace nitrógeno-oxígeno. [ cita necesaria ]
La cicloserina es estable en condiciones básicas, con la mayor estabilidad a pH = 11,5. [12]
Los primeros enfoques para sintetizar el compuesto se publicaron por primera vez en 1955, cuando el grupo Stammer produjo una síntesis racémica a partir del éster etílico de DL -β-aminoxialanina. En 1957, Platter et al. logró sintetizar el enantiómero D puro ciclando los correspondientes ácidos α-amino-β-clorohidroxámicos. La síntesis química del compuesto se revolucionó en la década de 2010, cuando diferentes grupos publicaron varios enfoques, comenzando con la barata D -serina (forma espejo de la L-serina normal). [14]
La biosíntesis del compuesto está definida por un grupo de diez genes. La L -serina y la L -arginina se convierten en O-ureido- L -serina, se convierten en O-ureido- D- serina y luego se convierten en el compuesto final mediante ciclación. En 2013, Uda et al. utilizó con éxito versiones recombinantes de tres enzimas en el grupo para producir el compuesto. [15]
Una patente de 1963 describe la producción industrial del fármaco mediante fermentación bacteriana. [16] No está claro qué proceso se utiliza en el siglo XXI, la fermentación o la síntesis química. [ cita necesaria ]
El complejo fue aislado por primera vez casi simultáneamente por dos equipos. Los trabajadores de Merck aislaron el compuesto, al que llamaron oxamicina, de una especie de Streptomyces . [17] El mismo equipo preparó la molécula sintéticamente. [18] Los trabajadores de Eli Lilly aislaron el compuesto de cepas de Streptomyces orquídeaceus . Se demostró que se hidroliza a serina e hidroxilamina . [19]
En Estados Unidos, el precio de la cicloserina aumentó de $500 por 30 pastillas a $10,800 en 2015 después de que el Centro Chao de Farmacia Industrial y Fabricación por Contrato cambiara de propiedad a Rodelis Therapeutics en agosto de 2015. [20]
El aumento de precio fue rescindido después de que interviniera el propietario anterior, la Fundación de Investigación de la Universidad Purdue, que retenía "la supervisión de la operación de fabricación", y Rodelis devolvió el medicamento a una ONG de la Universidad Purdue. La fundación cobrará ahora 1.050 dólares por 30 cápsulas, el doble de lo que cobraba antes". Eli Lilly ha sido criticada por no garantizar que la iniciativa filantrópica continuara. Sin embargo, debido a las leyes antimonopolio de Estados Unidos, ninguna empresa puede controlar el precio de un producto después de su venta. está fuera de la licencia [21]
En 2015, el costo en Estados Unidos se incrementó a 3.150 dólares mensuales y luego se redujo a 1.050 dólares mensuales. [21]
Alguna evidencia experimental sugiere que la D -cicloserina ayuda en el aprendizaje al ayudar a formar conexiones neuronales más fuertes. [22] Se ha investigado como una ayuda para facilitar la terapia de exposición en personas con trastorno de estrés postraumático y trastornos de ansiedad, [23] [24] [25] y el tratamiento de la esquizofrenia. [26] En un ensayo clínico, se investigó un ciclo de D -cicloserina combinado con una dosis única de ketamina para la depresión bipolar resistente al tratamiento. Cuando se administró durante 8 semanas después de una infusión de ketamina, la cicloserina pareció potenciar los efectos antidepresivos en todos los participantes del ensayo. [27] Sin embargo, un ensayo clínico de 2019 no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de D -cicloserina y placebo en lo que respecta a mantener el efecto antidepresivo de una sola infusión de ketamina. Los autores sugieren varias explicaciones posibles para esta falta de significancia, a saber, la inclusión de participantes de alto riesgo o severamente resistentes al tratamiento, así como un posible efecto de confusión de la fase de infusión de ketamina. Aunque los resultados apuntan a que la D -cicloserina tiene un efecto antisuicida más fuerte que el placebo, los autores advierten que esta diferencia podría atribuirse a que el grupo de placebo se sintió peor que el grupo de D -cicloserina que se sintió mejor. [28] Se está desarrollando un fármaco combinado , cicloserina/lurasidona , que contiene D -cicloserina y el antipsicótico atípico lurasidona para la ideación/comportamiento suicida agudo . [29]
