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Calcificación cerebral familiar primaria

La calcificación cerebral familiar primaria [1] (PFBC), también conocida como calcificación idiopática familiar de los ganglios basales ( FIBGC ) y enfermedad de Fahr , [1] es un trastorno neurológico hereditario raro, [2] genéticamente dominante o recesivo , caracterizado por depósitos anormales de calcio en áreas del cerebro que controlan el movimiento. Mediante el uso de tomografías computarizadas , las calcificaciones se observan principalmente en los ganglios basales y en otras áreas como la corteza cerebral . [3]

Signos y síntomas

Los síntomas de esta enfermedad incluyen deterioro de las funciones motoras y del habla, convulsiones y otros movimientos involuntarios. Otros síntomas son dolores de cabeza, demencia y deterioro de la visión. Las características de la enfermedad de Parkinson también son similares a las del PFBC. [4]

La enfermedad suele manifestarse entre la tercera y la quinta década de la vida, pero puede aparecer en la infancia o más tarde en la vida. [5] Suele presentarse con torpeza, fatigabilidad, marcha inestable, habla lenta o arrastrada, dificultad para tragar , movimientos involuntarios o calambres musculares . Son comunes las convulsiones de varios tipos. Los síntomas neuropsiquiátricos, que pueden ser las primeras o las manifestaciones más destacadas, varían desde una leve dificultad para concentrarse y recordar hasta cambios en la personalidad o el comportamiento, pasando por la psicosis y la demencia. [6]

Causas

Esta afección puede heredarse de forma autosómica dominante o recesiva. Se han asociado varios genes con esta afección [ cita requerida ]

Mutación

Se ha sugerido un locus en 14q, pero no se ha identificado ningún gen. [7] Se ha identificado un segundo locus en el cromosoma 8 [8] y se ha informado de un tercero en el cromosoma 2. [9] Esto sugiere que puede haber cierta heterogeneidad genética en esta enfermedad. [10]

Se ha informado de una mutación en el gen que codifica el transportador de fosfato dependiente de sodio tipo III 2 ( SLC20A2 ) ubicado en el cromosoma 8. [11] La evidencia bioquímica sugiere que el transporte de fosfato puede estar involucrado en esta enfermedad. [ cita requerida ]

Otros dos genes se han asociado con esta afección: PDGFB en el cromosoma 22 y PDGFRB en el cromosoma 5. [ 12] Estos genes están bioquímicamente vinculados: PDGFRB codifica el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas β y PDGFB codifica el ligando de PDGF-Rβ. Estos genes están activos durante la angiogénesis para reclutar pericitos, lo que sugiere que las alteraciones en la barrera hematoencefálica pueden estar involucradas en la patogénesis de esta afección. [ cita requerida ]

Un cuarto gen asociado con esta afección es el XPR1. Este gen es el brazo largo de la enfermedad y se encuentra en el cromosoma 1 (1q25.3). [ cita requerida ]

Otro gen que se ha asociado con esta afección es el MYORG. [13] [14] Este gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9 (9p13.3). Este gen está asociado con un patrón de herencia autosómico recesivo en esta afección. [ cita requerida ]

Otra molécula de adhesión de unión genética 2 ( JAM2 ) se ha asociado con una forma autosómica recesiva de esta afección. [15]

El gen más recientemente encontrado asociado con PFBC es la Nα-acetiltransferasa 60 ( NAA60 ). [16] NAA60 es una proteína que pertenece a la familia de las acetiltransferasas N-terminales (NATs), que catalizan la transferencia de un grupo acetilo desde la acetil-coenzima A (Ac-CoA) al extremo N-terminal de las proteínas. [17] NAA60 está específicamente localizado en el aparato de Golgi y puede acetilar proteínas de membrana postraduccionalmente que tienen extremos N citosólicos que comienzan con metionina seguida de aminoácidos de tipo hidrofóbico o anfipático (ML-, MI-, MF-, MY- y MK-). [18] [19] [20]

Patología

La región del cerebro más comúnmente afectada es el núcleo lenticular y en particular el globo pálido interno . [21] Las calcificaciones en el núcleo caudado , los núcleos dentados , el putamen y los tálamos también son comunes. Ocasionalmente, las calcificaciones comienzan o predominan en regiones fuera de los ganglios basales . [ cita requerida ]

La calcificación parece ser progresiva, ya que las calcificaciones son generalmente más extensas en individuos mayores y a veces se puede documentar un aumento de la calcificación en el seguimiento de los sujetos afectados. [ cita requerida ]

Además de los sitios habituales, también pueden verse afectados los giros cerebelosos, el tronco encefálico , el centro semioval y la sustancia blanca subcortical. Pueden coexistir con las calcificaciones cambios atróficos difusos con dilatación del espacio subaracnoideo y/o del sistema ventricular. Histológicamente, se encuentran depósitos de calcio concéntricos dentro de las paredes de las arterias pequeñas y medianas. Con menor frecuencia, también pueden verse afectadas las venas. Pueden observarse calcificaciones en gotitas a lo largo de los capilares. Estos depósitos pueden eventualmente conducir al cierre de las luces de los vasos. [ cita requerida ]

Los depósitos pálidos se tiñen positivamente para el hierro. La gliosis difusa puede rodear los grandes depósitos, pero la pérdida significativa de células nerviosas es poco frecuente. En la microscopía electrónica, los depósitos minerales aparecen como material amorfo o cristalino rodeado por una membrana basal. Se observan gránulos de calcio dentro del citoplasma de las células neuronales y gliales. Las calcificaciones que se observan en esta afección son indistinguibles de las secundarias al hipoparatiroidismo u otras causas. [ cita requerida ]

Diagnóstico

Además de las investigaciones hematológicas y bioquímicas de rutina habituales, también se deben medir el calcio sérico , el fósforo , el magnesio , la fosfatasa alcalina , la calcitonina y la hormona paratiroidea . Se debe examinar el líquido cefalorraquídeo (LCR) para excluir bacterias , virus y parásitos . [22] También puede valer la pena realizar la prueba de Ellsworth Howard (un aumento de 10 a 20 veces de la excreción urinaria de AMP cíclico después de la estimulación con 200 micromoles de hormona paratiroidea). [ cita requerida ] También está indicada la serología para toxoplasmosis .

La tomografía computarizada del cerebro es el método preferido para localizar y evaluar la extensión de las calcificaciones cerebrales. [ cita requerida ]

Se han reportado niveles elevados de cobre , hierro , magnesio y zinc, pero no de calcio, en el LCR, pero se desconoce la importancia de este hallazgo (si es que existe alguna). [23]

El diagnóstico requiere que se cumplan los siguientes criterios: [ cita requerida ]

  1. la presencia de calcificación bilateral de los ganglios basales
  2. la presencia de disfunción neurológica progresiva
  3. la ausencia de una causa alternativa metabólica, infecciosa, tóxica o traumática
  4. Antecedentes familiares compatibles con herencia autosómica dominante.

La calcificación suele identificarse en una tomografía computarizada, pero puede ser visible en radiografías simples del cráneo. [ cita requerida ]

Diagnóstico diferencial

La calcificación de los ganglios basales puede ocurrir como consecuencia de varias otras afecciones genéticas conocidas y estas deben excluirse antes de poder realizar un diagnóstico. [24] [25] [26] [27]

Gestión

Actualmente no existe cura para el PFBC ni un tratamiento estándar. El tratamiento disponible es el control sintomático dirigido. Si se desarrollan características parkinsonianas , generalmente hay una mala respuesta a la terapia con levodopa . Los informes de casos han sugerido que el haloperidol o el carbonato de litio pueden ayudar con los síntomas psicóticos . [28] Un informe de caso describió una mejoría con el uso de un bifosfonato . [29]

Pronóstico

El pronóstico para cualquier individuo con PFBC es variable y difícil de predecir. No existe una correlación confiable entre la edad, la extensión de los depósitos de calcio en el cerebro y el déficit neurológico. Dado que la aparición de calcificación depende de la edad, una tomografía computarizada podría ser negativa en un portador del gen que sea menor de 55 años. [30]

El deterioro neurológico progresivo generalmente produce discapacidad y muerte. [ cita requerida ]

Historia

La enfermedad fue descubierta por primera vez por el patólogo alemán Karl Theodor Fahr en 1930. [31] [32] Un nombre menos común para la afección es el síndrome de Chavany-Brunhes y el síndrome de Fritsche, el primero llamado así por Jacques Brunhes , Jean Alfred Émile Chavany, mientras que el segundo llamado así por R. Fritsche. [33] [34]

Hasta 1997 se habían reportado menos de 20 familias en la literatura. [35]

En la literatura

El síndrome de Fahr aparece en la novela policíaca del noruego Jo Nesbø “El muñeco de nieve” (la séptima novela de la serie de detectives de Harry Hole).

Véase también

Referencias

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