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Brilacidina

Brilacidina (anteriormente PMX-30063 [2] ), un nuevo fármaco en investigación , es un antibiótico basado en polímeros que actualmente se encuentra en ensayos clínicos en humanos y representa una nueva clase de antibióticos llamados miméticos de proteínas de defensa del huésped o HDP-miméticos, que son pequeñas moléculas sintéticas no peptídicas modeladas a partir de péptidos de defensa del huésped (HDP). [3] [4] [5] Los HDP, también llamados péptidos antimicrobianos , algunos de los cuales son defensinas , son parte de la respuesta inmune innata y son comunes a la mayoría de las formas de vida superiores. [6] [7] Como la brilacidina está modelada a partir de una defensina, también se la llama mimético de defensina . [ cita requerida ]

La brilacidina es un antibiótico que actúa alterando las membranas celulares bacterianas , imitando las defensinas que desempeñan un papel en la inmunidad innata. [8] [9] Se han estudiado varios imitadores de péptidos antimicrobianos, tanto péptidos como no péptidos, pero ninguno ha superado las dificultades para llegar al mercado.

Estructura y acción

La brilacidina, un imitador químico no peptídico, es un foldámero de arilamida diseñado para replicar las propiedades anfifílicas de los péptidos antimicrobianos y, al mismo tiempo, resolver los problemas que enfrentan los antimicrobianos basados ​​en péptidos . [10] La brilacidina, un antibiótico de amplio espectro , tiene una potente actividad contra bacterias Gram positivas y Gram negativas , [11] y es muy eficaz en el tratamiento de la "superbacteria" Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). La brilacidina tiene una baja citotoxicidad contra las células de los mamíferos, al mismo tiempo que ataca selectivamente a las bacterias, alterando directa y rápidamente sus membranas, lo que provoca la muerte de las bacterias. Debido a este mecanismo de acción único (que imita la respuesta inmunitaria natural del huésped, que ha demostrado ser eficaz para combatir infecciones durante millones de años de evolución), es menos probable que se desarrolle resistencia bacteriana a los antibióticos . [12] [13] [14] [15]

Importancia potencial

Desde 1987 no se ha aprobado ningún fármaco nuevo de una nueva clase de antibióticos. Si bien se han aprobado seis antibióticos durante el último año, todos ellos son adaptaciones de clases de antibióticos existentes. [16] Ninguno de los nuevos antibióticos aprobados recientemente representa clases completamente nuevas. [17] Los nuevos antibióticos son cruciales, ya que la resistencia a los antibióticos plantea un riesgo para la salud mundial. La Organización Mundial de la Salud, advirtiendo sobre una "era posantibióticos", ha declarado que la resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un "problema tan grave que amenaza los logros de la medicina moderna". [18]

Historia

Aprovechando la bioinformática computacional avanzada, [19] [20] [21] la brilacidina y otros miméticos de defensinas [22] fueron desarrollados por primera vez por investigadores de la Universidad de Pensilvania. [23] [24] Sus esfuerzos se consolidaron y se incorporaron oficialmente en 2002, bajo el nombre de la empresa PolyMedix. [ cita requerida ]

PolyMedix llevó a cabo investigaciones preclínicas y clínicas con brilacidina a través de un ensayo clínico en humanos de Fase 2a completado con resultados positivos. [25] Después de interrumpir un ensayo clínico para un compuesto no relacionado, PolyMedix solicitó protección por bancarrota del Capítulo 7 el 1 de abril de 2013. Cellceutix adquirió los activos y la propiedad intelectual de PolyMedix, incluidas las licencias y patentes para brilacidina y el resto de la línea de productos miméticos de HDP, del tribunal de quiebras que, el 4 de septiembre de 2013, aprobó la oferta preliminar de Cellceutix . [26] [27]

El 7 de junio de 2017, Cellceutix anunció un cambio de nombre de la empresa a Innovation Pharmaceuticals Inc. [28] El 9 de junio de 2017, el nombre bursátil se cambió efectivamente a "IPIX". [29]

Ensayos clínicos

Innovation Pharmaceuticals hizo avanzar la brilacidina a través de ensayos clínicos en humanos en etapa temprana hasta completar un ensayo clínico de prueba de concepto de fase 2a. Desde su adquisición, la brilacidina se incorporó a un ensayo clínico de fase 2b. La FDA le otorgó a la brilacidina la designación de Producto Calificado para Enfermedades Infecciosas (QIDP, por sus siglas en inglés) en virtud de la Ley de Generación de Incentivos para los Antibióticos de 2011 (Ley GAIN, por sus siglas en inglés) . [30]

Ensayo clínico de fase 2a – ABSSSI

Tratamiento inicial para infecciones bacterianas agudas de la piel ( ABSSSI ) causadas por Staphylococcus aureus [31] Evaluación de eficacia y seguridad aleatorizada, controlada con dosis y rango de PMX-30063 como tratamiento inicial para infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel ( ABSSSI ) causadas por Staphylococcus aureus [ cita requerida ]

El estudio comenzó en octubre de 2010 y tenía como fecha de finalización principal diciembre de 2011 para la recopilación final de datos para la medida de resultado principal. En total, 215 pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de brilacidina o al grupo de comparación activa daptomicina . Hubo tres regímenes de dosificación para brilacidina, una dosis baja, media y alta administrada durante tres días, y un régimen de dosificación para daptomicina administrada durante siete días. [32]

El ensayo clínico fue exitoso, demostrando la seguridad y eficacia clínica de todas las dosis de brilacidina evaluadas, con tasas de curación de tres días con brilacidina de todos los regímenes de dosificación comparables con siete días de daptomicina. Los resultados indicaron el potencial de un régimen de dosificación más corto de brilacidina. [33] Los regímenes de dosificación más cortos son importantes ya que reducen los riesgos de complicaciones de la terapia intravenosa , reducen los costos como la reducción de las estadías en el hospital y las visitas a la clínica, y pueden ayudar a reducir la aparición de resistencia a los antibióticos a través de una combinación de una rápida eliminación bacteriana, una duración más corta del tratamiento, [34] y un mayor cumplimiento del paciente.

Ensayo clínico de fase 2b – ABSSSI

Estudio de eficacia y seguridad de la brilacidina para el tratamiento de infecciones cutáneas graves [35]

El estudio comenzó en febrero de 2014 y se anunció que el reclutamiento había finalizado el 19 de agosto de 2014. En total, 215 pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres regímenes de dosificación de brilacidina (dosis única de 0,6 mg/kg; dosis única de 0,8 mg/kg; 1,2 mg/kg durante 3 días) o 7 días de daptomicina una vez al día . [35] Se encontró que una dosis única de brilacidina era comparable a 7 días de daptomicina . El criterio de valoración principal fue el éxito clínico en la población con intención de tratar , definido como una reducción de al menos el 20 % en el área de la lesión ABSSSI , en relación con el valor inicial, cuando se observó 48 a 72 horas después de la primera dosis del fármaco del estudio, y no se administraron antibióticos de rescate. [ cita requerida ]

Ensayo clínico de fase 2: mucositis oral

El ensayo de brilacidina para la mucositis oral (Briladidin-OM) comenzó en mayo de 2015 y se espera que finalice en diciembre de 2017. [36] Brilacidin-OM es un enjuague bucal de brilacidina en agua. Aproximadamente 60 pacientes que recibieron quimiorradiación para cáncer de cabeza y cuello fueron asignados aleatoriamente para recibir brilacidina-OM o placebo tres veces al día durante siete semanas. Se registraron varias medidas de resultados primarios y secundarios para evaluar la eficacia de brilacidina-OM para prevenir o reducir la gravedad de la mucositis oral en pacientes que recibieron quimiorradiación. [36]

Ensayo clínico de fase 2: Covid-19/SARS-CoV-2

El ensayo de brilacidina para el tratamiento de la infección por COVID-19 comenzó en febrero de 2021 y se espera que finalice en julio de 2021. [37] El estudio es un diseño de grupo paralelo, aleatorizado, ciego y controlado con placebo y aceptará 120 pacientes. El placebo o el fármaco se administrará por infusión intravenosa a pacientes con infección moderada a grave por COVID-19, SARS-CoV-2 confirmada por una prueba de reacción en cadena de la polimerasa estándar positiva (o equivalente u otra prueba diagnóstica aprobada) dentro de los 4 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y hospitalizados con dificultad respiratoria pero que aún no requieran asistencia respiratoria de alto nivel.

La tubería mimética de HDP

Se están desarrollando numerosos análogos de brilacidina, seleccionados mediante pruebas de laboratorio de varios compuestos miméticos de HDP y miméticos de defensina en la línea de antibióticos. La investigación preclínica ha demostrado que ciertos análogos de brilacidina son eficaces para matar una variedad de patógenos gramnegativos importantes (las llamadas superbacterias ), como Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli y Acinetobacter baumannii , así como K. pneumoniae productora de ndm-1 altamente resistente a múltiples fármacos . [38] Se presentó una actualización abstracta de estos esfuerzos en la conferencia anual del Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ECCMID) de 2015. La nota a pie de página enlaza con la presentación completa. [39] Otros análogos miméticos de HDP han demostrado ser eficaces in vitro contra C. albicans y otras especies de Candida . [40]

Junto con la brilacidina y la línea de productos miméticos de HDP, también se adquirieron los derechos de la familia de compuestos PolyCide, formulaciones poliméricas que funcionan como agentes antimicrobianos. Estos compuestos son similares a la brilacidina en el sentido de que también son imitadores sintéticos de los HDP. Estos compuestos tienen una actividad bactericida superior a la del triclosán y el nitrato de plata, agentes biocidas comunes. Los compuestos PolyCide podrían utilizarse como aditivos para pinturas, plásticos, textiles y otros materiales para crear productos y superficies autoesterilizantes. [41] [42] [43]

Notas

  1. ^ ab "Declaración sobre un nombre común adoptado por el consejo de USAN" (PDF) . Asociación Médica Estadounidense. 25 de julio de 2012. {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
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  3. ^ Palermo EF (2011). "Polímeros antimicrobianos: diseño peptídico-mimético y mecanismo de acción" (PDF) . Biblioteca de la Universidad de Michigan.
  4. ^ Palermo EF (2011). "La convergencia de la ciencia de péptidos y polímeros hacia nuevos antibióticos" (PDF) . Biblioteca de la Universidad de Michigan.158 páginas
  5. ^ Sgolastra F. "Diseño y síntesis de compuestos biomiméticos con actividad farmacológica" (PDF) . Universita' Politecnica Delle Marche.
  6. ^ Kuroda K, Caputo GA (2013). "Polímeros antimicrobianos como imitadores sintéticos de péptidos de defensa del huésped". Wiley Interdisciplinary Reviews. Nanomedicina y nanobiotecnología . 5 (1): 49–66. doi :10.1002/wnan.1199. hdl : 2027.42/94848 . PMID:  23076870.
  7. ^ "Diseño de imitadores de proteínas activas de membrana" (PDF) .Relatos de investigaciones químicas
  8. ^ "brilacidina (anteriormente PMX-30063)". BioCentury BCIQ . BioCentury Publications . Consultado el 19 de septiembre de 2013 .
  9. ^ Butler MS, Cooper MA (junio de 2011). "Antibióticos en la fase de desarrollo clínico en 2011". The Journal of Antibiotics . 64 (6): 413–25. doi : 10.1038/ja.2011.44 . PMID  21587262.
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Referencias