Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La anfirregulina , también conocida como AREG , es una proteína sintetizada como una glicoproteína transmembrana de 252 aminoácidos y está codificada por el gen AREG . [5] [6] [7] en humanos. [8]
Función
La proteína codificada por este gen es miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF). [5]
Es un factor de crecimiento autocrino crítico , así como un mitógeno para astrocitos , células de Schwann y fibroblastos . Es ligando del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y está relacionado con el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa). Esta proteína interactúa con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para promover el crecimiento de células epiteliales normales.
papel biológico
AREG es un factor crítico en la acción de los estrógenos y el desarrollo ductal de las glándulas mamarias . [9] [10] [11] [12] [13] Se ha descubierto que la anfirregulina es esencial para el desarrollo de los conductos mamarios, como lo demuestra la ausencia de crecimiento ductal en ratones knockout para anfirregulina . [12] Esto es similar a los fenotipos de ratones knockout para EGFR y ERα , que también muestran ausencia de crecimiento ductal. [12] La anfirregulina se expresa en muchas partes del cuerpo, como los ovarios, la placenta, el páncreas, los senos, los pulmones y el bazo. La expresión de anfirregulina puede ser inducida por TGF-α, TNF-α, interleucina 1 y prostaglandinas. [14] [15]
Importancia clínica
Papel en la reparación de tejidos.
Generalmente, se considera que la anfirregulina es parte de la resistencia y tolerancia mediadas por tipo 2, la última de las cuales ocurre al promover el restablecimiento de la integridad del tejido después de un daño debido a una inflamación aguda o crónica. Su implicación en la reparación de tejidos puede explicarse por su doble función, ya que la anfirregulina puede inducir señales mitogénicas, pero también puede conducir a la diferenciación celular de las células epiteliales . [16]
Si bien la anfirregulina derivada del epitelio puede promover la reparación de tejidos, se ha descubierto que varias células inmunitarias la expresan en casos de daño tisular, por lo que la anfirregulina es parte de la interacción entre las células inmunitarias y epiteliales. [16] [17]
Una población de células inmunes que aumenta su expresión de anfirregulina después de daño tisular es la población de células linfoides innatas 2 (ILC2). Esto se ha observado en varios órganos, como el pulmón, el intestino y la piel. La expresión de anfirregulina por ILC2 puede ser inducida por la interleucina 33 (IL-33). [18] Además, en las ILC2 derivadas de la piel, la expresión de anfirregulina estaba regulada por la interacción del receptor tipo lectina G1 ( KLRG1 ) de células asesinas con E-cadherina . [19] Después del daño intestinal, las ILC2 intestinales activadas producen anfirregulina que mejora la producción de mucina por las células epiteliales, aumenta la expresión de Claudin-1 y promueve la actividad de las células caliciformes . Estas funciones de la anfirregulina conducen a una mayor fuerza de unión, así como al fortalecimiento de la capa mucosa. [18]
Las células T reguladoras residentes en el tejido (Tregs) también pueden expresar anfirregulina para promover la reparación del tejido. En el músculo esquelético, el receptor de IL-33 (ST2) que expresa Tregs tiene un repertorio distinto de receptores de células T (TCR), [20] y las señales de TCR no parecen ser necesarias para la producción de anfirregulina, pero este proceso puede depender sobre la vía IL-33/ST2 (o receptor de IL-33) y la expresión del receptor de interleucina 18 (IL-18R) en Tregs residentes en el tejido. [21] Además, la anfirregulina que se expresa a partir de estos Treg puede mejorar aún más su función, formando un circuito de retroalimentación positiva autocrina . [22] Se han observado Tregs residentes en tejido que expresan anfirregulina en el pulmón, donde la mayoría de ellos son CD44 hi CD62L lo y expresan niveles más altos de CD103 , proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), relacionada con TNFR inducida por glucocorticoides. proteína (GITR), antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y KLRG1. [21] Se han encontrado en músculos lesionados, donde esta población se ha asociado con la afluencia de eosinófilos , y la producción de anfirregulina podría mejorar la eficiencia de formación de colonias y la diferenciación miogénica de las células satélite del músculo esquelético in vitro , aumentando la curación muscular. [16] En el colon inflamado, Gata3 + Helios + Tregs también expresan altos niveles de anfirregulina. [23] Además, las Treg que expresan anfirregulina, junto con el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), CD39 y CD73 , actúan sobre las células parenquimatosas para promover la reparación y regeneración de tejidos. [21]
Algunas células T no convencionales se han asociado con la promoción de la reparación tisular por parte de la anfirregulina de manera directa o indirecta. Después del daño intestinal, las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) producen anfirregulina que conduce al recambio de células epiteliales y mejora la actividad de las células caliciformes. Además, una respuesta pro-reparación de la anfirregulina producida por ILC2 y Tregs, que depende de la señalización de IL-33, es inducida por células T gamma delta (γδ) que producen interleucina 17A (IL-17A). Esta correlación entre las células T γδ productoras de IL-17A y la anfirregulina se ha observado en los pulmones y en la mucosa oral. [18]
Soriasis
Las mutaciones en esta proteína codificada están asociadas con un fenotipo cutáneo similar a la psoriasis . [24] [5] Los niveles circulantes más altos de anfirregulina están asociados con la progresión de AGVHD. [25] [26] [27]
Cáncer
La sobreexpresión de anfirregulina está relacionada con el cáncer de mama, próstata, colon, páncreas, pulmón, bazo y vejiga. [28] [29] [12]
Artritis reumatoide
Parece que la expresión de AREG está relacionada con la proliferación de fibroblastos y la producción de citocinas proinflamatorias interleucina 8 y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [30]
Fibrosis
La elevación crónica de los niveles de anfirregulina se ha asociado con fibrosis en varios órganos. Las ILC2 son impulsoras de la fibrosis hepática, cutánea y pulmonar, y su expresión de interleucina 13 (IL-13) y anfirregulina está implicada en este proceso. [16] Las células Th2 de memoria patógena que expresan anfirregulina también están implicadas en la fibrosis pulmonar. La exposición a los ácaros del polvo doméstico conduce al aumento de células Th2 de memoria patógena que expresan anfirregulina. Este aumento podría estar relacionado con la señalización de IL-33 /ST2, ya que el bloqueo de esta vía provoca una menor producción de anfirregulina. La función de la anfirregulina en la fibrosis de las vías respiratorias está relacionada con los eosinófilos que expresan EGFR, a los que se une la anfirregulina, lo que da como resultado la regulación positiva de genes inflamatorios, incluido el Spp1 que codifica la osteopontina. La expresión de osteopontina por los eosinófilos da forma a la patogénesis de la fibrosis pulmonar. [31] Además, la anfirregulina derivada de macrófagos también participa en la fibrosis inducida por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), ya que se ha descubierto que activa el TGF-β latente mediante la activación del complejo integrina-α V. [16] [32] [33] En el hígado, la necrosis continua conduce a la activación de las ILC2 hepáticas que liberan anfirregulina junto con IL-13. La liberación de ellos activa las células estrelladas hepáticas que se transforman en miofibroblastos y, en última instancia, promueve la fibrosis hepática. [19]
Inflamación
La anfirregulina es parte de la respuesta celular tipo 2. [34] Se descubrió que la fuente celular de la anfirregulina son las células linfoides innatas 2 (ILC2) que dependen de la interleucina 33. La anfirregulina expresada por la ILC2 después del daño tisular de los intestinos y la activación por IL- 33. Además, AREG endógeno con IL-33 disminuyó la inflamación intestinal en ratones con recuento normal de linfocitos T y en ratones deficientes. [35]
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