La administración dirigida de medicamentos , a veces llamada administración inteligente de medicamentos , [1] es un método para administrar medicamentos a un paciente de una manera que aumenta la concentración del medicamento en algunas partes del cuerpo en relación con otras. Este medio de administración se basa en gran medida en la nanomedicina, que planea emplear la administración de medicamentos mediada por nanopartículas para combatir las desventajas de la administración convencional de medicamentos. Estas nanopartículas se cargarían con medicamentos y se dirigirían a partes específicas del cuerpo donde solo hay tejido enfermo, evitando así la interacción con el tejido sano. El objetivo de un sistema de administración dirigida de medicamentos es prolongar, localizar, dirigir y tener una interacción protegida del medicamento con el tejido enfermo. El sistema de administración convencional de medicamentos es la absorción del medicamento a través de una membrana biológica , mientras que el sistema de liberación dirigida libera el medicamento en una forma de dosificación. Las ventajas del sistema de liberación dirigida son la reducción en la frecuencia de las dosis tomadas por el paciente, teniendo un efecto más uniforme del medicamento, reducción de los efectos secundarios del medicamento y fluctuación reducida en los niveles de medicamento circulante. La desventaja del sistema es el alto coste, que dificulta la productividad, y la reducida capacidad de ajustar las dosis.
Se han desarrollado sistemas de administración de fármacos dirigidos para optimizar las técnicas regenerativas. El sistema se basa en un método que administra una cierta cantidad de un agente terapéutico durante un período prolongado de tiempo a una zona enferma específica dentro del cuerpo. Esto ayuda a mantener los niveles de fármaco requeridos en el plasma y los tejidos del cuerpo, evitando así cualquier daño al tejido sano a través del fármaco. El sistema de administración de fármacos está altamente integrado y requiere que varias disciplinas, como químicos, biólogos e ingenieros, unan sus fuerzas para optimizar este sistema. [2]
En los sistemas tradicionales de administración de fármacos , como la ingestión oral o la inyección intravascular, el medicamento se distribuye por todo el cuerpo a través de la circulación sanguínea sistémica . Para la mayoría de los agentes terapéuticos, solo una pequeña porción del medicamento llega al órgano afectado, como en la quimioterapia, donde aproximadamente el 99% de los medicamentos administrados no llegan al sitio del tumor. [3] La administración dirigida de medicamentos busca concentrar el medicamento en los tejidos de interés mientras reduce la concentración relativa del medicamento en los tejidos restantes. Por ejemplo, al evitar los mecanismos de defensa del huésped e inhibir la distribución no específica en el hígado y el bazo, [4] un sistema puede llegar al sitio de acción previsto en concentraciones más altas. Se cree que la administración dirigida mejora la eficacia al tiempo que reduce los efectos secundarios .
Al implementar un sistema de liberación dirigida, se deben tener en cuenta los siguientes criterios de diseño del sistema: las propiedades del medicamento, los efectos secundarios de los medicamentos, la vía de administración del medicamento, el sitio objetivo y la enfermedad.
El desarrollo de nuevos tratamientos requiere un microambiente controlado que sólo se logra mediante la implementación de agentes terapéuticos cuyos efectos secundarios se pueden evitar con la administración dirigida de fármacos. Los avances en el campo de la administración dirigida de fármacos al tejido cardíaco serán un componente integral para regenerar el tejido cardíaco. [5]
Existen dos tipos de administración dirigida de fármacos: la administración dirigida activa de fármacos, como algunos medicamentos con anticuerpos , y la administración dirigida pasiva de fármacos, como el efecto de permeabilidad y retención mejoradas (efecto EPR).
Esta capacidad de las nanopartículas de concentrarse en áreas de tejido únicamente enfermo se logra a través de uno o ambos medios de focalización: pasivo o activo.
La focalización pasiva se logra incorporando el agente terapéutico en una macromolécula o nanopartícula que llega pasivamente al órgano diana. En la focalización pasiva, el éxito del fármaco está directamente relacionado con el tiempo de circulación. [6] Esto se logra cubriendo la nanopartícula con algún tipo de recubrimiento. Varias sustancias pueden lograr esto, una de ellas es el polietilenglicol (PEG). Al agregar PEG a la superficie de la nanopartícula, se vuelve hidrófila, lo que permite que las moléculas de agua se unan a las moléculas de oxígeno en PEG a través de enlaces de hidrógeno. El resultado de este enlace es una película de hidratación alrededor de la nanopartícula que hace que la sustancia sea antifagocítica. Las partículas obtienen esta propiedad debido a las interacciones hidrófobas que son naturales para el sistema reticuloendotelial (RES) , por lo que la nanopartícula cargada con el fármaco puede permanecer en circulación durante un período de tiempo más largo. [7] Para trabajar en conjunto con este mecanismo de focalización pasiva, se ha descubierto que las nanopartículas de entre 10 y 100 nanómetros de tamaño circulan sistémicamente durante períodos de tiempo más prolongados. [8]
La focalización activa de nanopartículas cargadas con fármacos mejora los efectos de la focalización pasiva para hacer que la nanopartícula sea más específica para un sitio objetivo. Hay varias formas de lograr la focalización activa. Una forma de dirigirse activamente únicamente al tejido enfermo en el cuerpo es conocer la naturaleza de un receptor en la célula para la que se dirigirá el fármaco. [9] Los investigadores pueden utilizar ligandos específicos de la célula que permitirán que la nanopartícula se una específicamente a la célula que tiene el receptor complementario. Se descubrió que esta forma de focalización activa era exitosa cuando se utiliza transferrina como ligando específico de la célula. [9] La transferrina se conjugó con la nanopartícula para dirigirse a las células tumorales que poseen mecanismos de endocitosis mediados por el receptor de transferrina en su membrana. Se descubrió que este medio de focalización aumenta la captación, a diferencia de las nanopartículas no conjugadas. Otro ligando específico de la célula es el motivo RGD que se une a la integrina αvβ3 . [10] Esta integrina se regula positivamente en células tumorales y endoteliales activadas. [11] Se ha demostrado que la conjugación de RGD con nanopartículas cargadas con quimioterapia aumenta la captación de células cancerosas in vitro y la eficacia terapéutica in vivo . [10]
La focalización activa también se puede lograr utilizando magnetoliposomas, que generalmente sirven como agente de contraste en las imágenes por resonancia magnética. [9] Por lo tanto, al injertar estos liposomas con un fármaco deseado para administrarlo a una región del cuerpo, el posicionamiento magnético podría ayudar con este proceso.
Además, una nanopartícula podría poseer la capacidad de ser activada por un desencadenante específico para el sitio objetivo, como el uso de materiales que responden al pH. [9] La mayor parte del cuerpo tiene un pH neutro constante. Sin embargo, algunas áreas del cuerpo son naturalmente más ácidas que otras y, por lo tanto, las nanopartículas pueden aprovechar esta capacidad liberando el fármaco cuando encuentra un pH específico. [9] Otro mecanismo de activación específico se basa en el potencial redox. Uno de los efectos secundarios de los tumores es la hipoxia , que altera el potencial redox en las proximidades del tumor. Al modificar el potencial redox que desencadena la liberación de la carga útil, las vesículas pueden ser selectivas para diferentes tipos de tumores. [12]
Al utilizar tanto la orientación pasiva como la activa, una nanopartícula cargada con fármaco tiene una ventaja superior a la de un fármaco convencional. Puede circular por todo el cuerpo durante un período prolongado hasta que es atraída con éxito hacia su objetivo mediante el uso de ligandos específicos de la célula, posicionamiento magnético o materiales sensibles al pH. Debido a estas ventajas, los efectos secundarios de los fármacos convencionales se reducirán en gran medida como resultado de que las nanopartículas cargadas con fármaco afecten solo al tejido enfermo. [13] Sin embargo, un campo emergente conocido como nanotoxicología plantea la preocupación de que las propias nanopartículas podrían suponer una amenaza tanto para el medio ambiente como para la salud humana con sus propios efectos secundarios. [14] La orientación activa también se puede lograr mediante un sistema de orientación de fármacos basado en péptidos. [15]
Existen diferentes tipos de vehículos de administración de fármacos, como micelas poliméricas, liposomas, portadores de fármacos basados en lipoproteínas, portadores de fármacos de nanopartículas, dendrímeros, etc. Un vehículo de administración de fármacos ideal debe ser no tóxico, biocompatible, no inmunogénico, biodegradable, [5] y debe evitar el reconocimiento por los mecanismos de defensa del huésped [3] .
Los péptidos de superficie celular proporcionan una forma de introducir la administración de fármacos en una célula diana. [16] Este método se logra mediante la unión del péptido a los receptores de superficie de una célula diana, de una manera que evita las defensas inmunitarias que de otro modo comprometerían una administración más lenta, sin causar daño al huésped. En particular, los péptidos, como la molécula de adhesión intercelular-1, han demostrado una gran capacidad de unión en una célula diana. Este método ha demostrado un grado de eficacia en el tratamiento tanto de enfermedades autoinmunes como de formas de cáncer como resultado de esta afinidad de unión. [17] La administración mediada por péptidos también es prometedora debido al bajo costo de creación de los péptidos, así como a la simplicidad de su estructura.
El vehículo más común utilizado actualmente para la administración dirigida de fármacos es el liposoma . [19] Los liposomas no son tóxicos, no son hemolíticos y no son inmunogénicos incluso tras inyecciones repetidas; son biocompatibles y biodegradables y pueden diseñarse para evitar los mecanismos de depuración (sistema reticuloendotelial (RES), depuración renal, inactivación química o enzimática, etc.) [20] [21] Los nanotransportadores recubiertos de ligando basados en lípidos pueden almacenar su carga útil en la capa hidrófoba o en el interior hidrófilo dependiendo de la naturaleza del fármaco/ agente de contraste que se transporta. [5]
El único problema de utilizar liposomas in vivo es su inmediata absorción y eliminación por el sistema RES y su relativamente baja estabilidad in vitro. Para combatir esto, se puede añadir polietilenglicol (PEG) a la superficie de los liposomas. Aumentar el porcentaje molar de PEG en la superficie de los liposomas en un 4-10% aumentó significativamente el tiempo de circulación in vivo de 200 a 1000 minutos. [5]
La pegilación del nanotransportador liposomal prolonga la vida media del constructo mientras mantiene el mecanismo de focalización pasiva que se suele conferir a los nanotransportadores basados en lípidos. [22] Cuando se utiliza como sistema de administración, la capacidad de inducir inestabilidad en el constructo se suele aprovechar, permitiendo la liberación selectiva del agente terapéutico encapsulado en estrecha proximidad al tejido/célula diana in vivo . Este sistema de nanotransportador se utiliza habitualmente en tratamientos contra el cáncer, ya que la acidez de la masa tumoral causada por una dependencia excesiva de la glucólisis desencadena la liberación del fármaco. [22] [23] [24]
Se han explorado vías desencadenantes endógenas adicionales mediante la explotación de entornos tumorales internos y externos, como especies reactivas de oxígeno, glutatión, enzimas, hipoxia y adenosina-5'-trifosfato (ATP), todos los cuales están generalmente muy presentes en los tumores y alrededor de ellos. [25] También se utilizan desencadenantes externos, como luz, ultrasonidos de baja frecuencia (LFUS), campos eléctricos y campos magnéticos. [26] En concreto, los LFUS han demostrado una alta eficacia en la activación controlada de varios fármacos en ratones, como el cisplatino y la calceína. [27] [28]
Otro tipo de vehículo de administración de fármacos utilizado son las micelas poliméricas . Se preparan a partir de ciertos copolímeros anfifílicos que constan de unidades monoméricas tanto hidrófilas como hidrófobas. [2] Se pueden utilizar para transportar fármacos que tienen poca solubilidad. Este método ofrece poco en términos de control de tamaño o maleabilidad funcional. Se han desarrollado técnicas que utilizan polímeros reactivos junto con un aditivo hidrófobo para producir una micela más grande que crea una gama de tamaños. [29]
Los dendrímeros también son vehículos de administración basados en polímeros. Tienen un núcleo que se ramifica a intervalos regulares para formar un nanotransportador pequeño, esférico y muy denso. [30]
Las partículas biodegradables tienen la capacidad de dirigirse al tejido enfermo y, al mismo tiempo, administrar su carga útil como una terapia de liberación controlada . [31] Se ha descubierto que las partículas biodegradables que llevan ligandos para P-selectina , selectina endotelial ( E-selectina ) e ICAM-1 se adhieren al endotelio inflamado . [32] Por lo tanto, el uso de partículas biodegradables también se puede utilizar para el tejido cardíaco.
Existen microrobots híbridos de microalgas biocompatibles para la administración activa de fármacos en los pulmones y el tracto gastrointestinal. Los microrobots demostraron ser eficaces en pruebas con ratones. En los dos estudios, "se incorporaron motores de algas funcionalizados con nanopartículas recubiertas con membrana celular o con tinte fluorescente dentro de una cápsula sensible al pH" y "se adhirieron nanopartículas poliméricas recubiertas con membrana de neutrófilos cargadas con antibióticos a microalgas naturales". [33] [34] [35]
El éxito de la nanotecnología del ADN en la construcción de nanoestructuras diseñadas artificialmente a partir de ácidos nucleicos como el ADN , combinado con la demostración de sistemas para la computación del ADN , ha llevado a la especulación de que los nanodispositivos de ácidos nucleicos artificiales se pueden utilizar para dirigir la administración de fármacos basándose en la detección directa de su entorno. Estos métodos utilizan el ADN únicamente como material estructural y como sustancia química, y no hacen uso de su función biológica como portador de información genética. Se han demostrado circuitos lógicos de ácidos nucleicos que podrían utilizarse potencialmente como núcleo de un sistema que libera un fármaco sólo en respuesta a un estímulo, como un ARNm específico. [36] Además, se ha sintetizado una "caja" de ADN con una tapa controlable utilizando el método del origami de ADN . Esta estructura podría encapsular un fármaco en su estado cerrado y abrirlo para liberarlo sólo en respuesta a un estímulo deseado. [37]
La administración dirigida de fármacos se puede utilizar para tratar muchas enfermedades, como las enfermedades cardiovasculares y la diabetes . Sin embargo, la aplicación más importante de la administración dirigida de fármacos es el tratamiento de tumores cancerosos . Al hacerlo, el método pasivo de dirigirse a los tumores aprovecha el efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR) . Esta es una situación específica de los tumores que resulta de la rápida formación de vasos sanguíneos y un drenaje linfático deficiente. Cuando los vasos sanguíneos se forman tan rápidamente, resultan grandes fenestras que tienen un tamaño de 100 a 600 nanómetros, lo que permite una mejor entrada de nanopartículas. Además, el drenaje linfático deficiente significa que la gran afluencia de nanopartículas rara vez sale, por lo tanto, el tumor retiene más nanopartículas para que se lleve a cabo un tratamiento exitoso. [8]
La Asociación Estadounidense del Corazón considera que las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en los Estados Unidos. Cada año se producen en ese país 1,5 millones de infartos de miocardio (IM), también conocidos como ataques cardíacos, y 500.000 de ellos son mortales. Los costes relacionados con los ataques cardíacos superan los 60.000 millones de dólares al año. Por lo tanto, es necesario idear un sistema de recuperación óptimo. La clave para resolver este problema reside en el uso eficaz de fármacos que puedan dirigirse directamente al tejido enfermo. Esta técnica puede ayudar a desarrollar muchas más técnicas regenerativas para curar diversas enfermedades. El desarrollo de una serie de estrategias regenerativas en los últimos años para curar las enfermedades cardíacas representa un cambio de paradigma con respecto a los enfoques convencionales que tienen como objetivo controlar las enfermedades cardíacas. [5]
La terapia con células madre puede utilizarse para ayudar a regenerar el tejido del miocardio y recuperar la función contráctil del corazón mediante la creación/apoyo de un microambiente previo al infarto de miocardio. Los avances en la administración dirigida de fármacos a los tumores han proporcionado las bases para el floreciente campo de la administración dirigida de fármacos al tejido cardíaco. [5] Los avances recientes han demostrado que existen diferentes superficies endoteliales en los tumores, lo que ha llevado al concepto de administración dirigida de fármacos a los tumores mediada por moléculas de adhesión celular endotelial .
Los liposomas se pueden utilizar como administración de fármacos para el tratamiento de la tuberculosis . El tratamiento tradicional para la tuberculosis es la quimioterapia cutánea, que no es demasiado eficaz, lo que puede deberse a que la quimioterapia no logra una concentración lo suficientemente alta en el sitio de la infección. El sistema de administración de liposomas permite una mejor penetración de los micrófagos y genera una mejor concentración en el sitio de la infección. [38] La administración de los fármacos funciona por vía intravenosa y por inhalación. No se recomienda la ingesta oral porque los liposomas se descomponen en el sistema gastrointestinal.
Los médicos también utilizan la impresión 3D para investigar cómo atacar los tumores cancerosos de una manera más eficiente. Al imprimir una forma tridimensional de plástico del tumor y llenarla con los medicamentos utilizados en el tratamiento, se puede observar el flujo del líquido, lo que permite modificar las dosis y la ubicación de los medicamentos. [39]
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