La neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa ( PKAN ), anteriormente llamada síndrome de Hallervorden–Spatz, [1] es una enfermedad genética degenerativa del cerebro que puede provocar parkinsonismo , distonía , demencia y, en última instancia, la muerte. La neurodegeneración en la PKAN está acompañada de un exceso de hierro que se acumula progresivamente en el cerebro.
La PKAN es causada por la pérdida de la función de la enzima PANK2 , debido a mutaciones genéticas bialélicas . Sigue una herencia autosómica recesiva . Esta enzima es el primer paso en la vía de conversión de la vitamina B5 en coenzima A. Actualmente no existen tratamientos que modifiquen el progreso de la enfermedad, aunque hay una serie de medicamentos y terapias que pueden ayudar a mejorar los síntomas y hay una investigación activa de tratamientos. [2]
Los síntomas suelen comenzar en la niñez y son progresivos, y suelen provocar la muerte en la adultez temprana. Los síntomas de la PKAN comienzan antes de la niñez media y, con mayor frecuencia, se notan antes de los diez años de edad. Los síntomas incluyen: [ cita requerida ]
El 25% de los individuos experimentan una forma inusual de PKAN que se desarrolla después de los 10 años de edad y sigue un ritmo de deterioro más lento y gradual que el de los menores de 10 años. Estos individuos enfrentan importantes déficits del habla, así como trastornos psiquiátricos y de conducta. [ cita requerida ]
Al ser una enfermedad neurológica degenerativa y progresiva, la PKAN provoca inmovilidad temprana y, a menudo, la muerte en la adultez temprana. La muerte se produce de forma prematura debido a infecciones como la neumonía, y la enfermedad en sí no limita técnicamente la vida. [ cita requerida ]
La PKAN es un trastorno autosómico recesivo . Ambos padres de un niño afectado deben ser portadores heterocigotos de la enfermedad y, por lo tanto, deben tener un alelo mutante . Como se trata de un trastorno autosómico, los heterocigotos para el trastorno pueden no mostrar ninguna característica atípica que se considere sugestiva del trastorno; sin embargo, se han notificado casos de heterocigosidad compuesta en los que los individuos heterocigotos sí desarrollan la forma clásica de la enfermedad. [3] [4]
El trastorno es causado por un gen PANK2 mutante ubicado en el locus cromosómico : 20p13-p12.3. PANK2 es responsable de codificar la proteína pantotenato quinasa 2. PANK2 codifica la enzima pantotenato quinasa, y las mutaciones en el gen conducen a un error innato del metabolismo de la vitamina B5 (pantotenato). La vitamina B5 es necesaria para la producción de coenzima A en las células. La alteración de esta enzima afecta el metabolismo energético y lipídico y puede conducir a la acumulación de compuestos potencialmente dañinos en el cerebro, incluido el hierro. [ cita requerida ]
PANK2 codifica una transcripción de 1,85 Kb que se deriva de siete exones que cubren una distancia total de aproximadamente 3,5 Mb de ADN genómico. El gen PANK2 también codifica una proteína de 50,5 kDa que es una pantotenato quinasa funcional , una enzima reguladora esencial en la biosíntesis de la coenzima A (CoA) y que cataliza la fosforilación de pantotenato ( vitamina B 5 ), N-pantotenoil-cisteína y panteteína (OMIM).
Las proteínas codificadas por el gen PANK2 mutante suelen ser causadas por mutaciones nulas o sin sentido , en particular una deleción de 7 pb en la secuencia codificante del gen PANK2 . [ cita requerida ]
Este trastorno se ha descrito en comunidades específicas basadas en matrimonios intracomunitarios en los que ambos padres del niño son portadores de la misma mutación. Una de las comunidades de las que se ha informado es la comunidad Agrawal (Agarwal), ubicada principalmente en la parte norte de la India. La mutación conocida en la comunidad Agarwal es la mutación patógena 1c.215_216insA en el gen PANK2. Algunos laboratorios también la codifican como chr20:3870292-3870293insA. Produce un cambio de marco y un truncamiento prematuro de los 47 aminoácidos de la proteína corriente abajo hasta el codón 183 (p.Arg183GlufsTer47; ENST00000316562). [5] [6]
Un examen neurológico mostraría evidencia de rigidez muscular, debilidad, posturas, movimientos y temblores anormales. Si otros miembros de la familia también están afectados, esto puede ayudar a determinar el diagnóstico. Las pruebas genéticas pueden confirmar un gen anormal que causa la enfermedad. Sin embargo, esta prueba aún no está ampliamente disponible. Se deben descartar otros trastornos y enfermedades del movimiento. Las personas que presentan cualquiera de los síntomas enumerados anteriormente a menudo se someten a pruebas de resonancia magnética ( MRI ) para una serie de trastornos neurológicos. Una MRI generalmente muestra depósitos de hierro en los ganglios basales . El desarrollo de criterios de diagnóstico continúa con la esperanza de separar aún más la PKAN de otras formas de enfermedades neurodegenerativas que presentan NBIA. [ cita requerida ]
Las características microscópicas de PKAN incluyen altos niveles de hierro en el globo pálido y la pars reticulata de la sustancia negra , evidente como una decoloración característica de color marrón óxido [7] en un patrón llamado el signo del ojo del tigre; [8] lipofuscina y neuromelanina concentradas en las áreas de acumulación de hierro; estructuras ovaladas, no nucleadas que representan axones hinchados cuyo citoplasma se hincha con vacuolas , denominadas esferoides , schollen axonal o distrofia neuroaxonal ; y cuerpos de Lewy . [7]
Se ha demostrado que el fosfopantotenato trata la PKAN en humanos al ralentizar su avance y, además, en un modelo de ratón de la enfermedad, no existe cura para la PKAN. Se ha estudiado la pantetina (un precursor de la panteteína ) y se ha demostrado que es eficaz en un modelo de ratón y en una mosca de la fruta de la enfermedad. [9] [10] [11]
Las tasas de supervivencia de los pacientes diagnosticados con PKAN típica y que no reciben tratamiento son de 11,18 años, con una desviación estándar de 7,8 años. Se ha realizado un estudio que informó buenos resultados en un solo paciente con PKAN de aparición tardía. [10]
Los datos de prevalencia sobre este trastorno siguen siendo incompletos, sin embargo se estima que entre 1 de cada 1.000.000 y 3 de cada 1.000.000 de personas se verán afectadas por este trastorno (según los casos observados en una población), pero una vez más, esto es solo una estimación ya que la enfermedad es tan rara que es difícil de determinar estadísticamente y con precisión. [ cita requerida ]
La PKAN fue descrita por primera vez por Hallervorden y Spatz (1922). Su descubrimiento se produjo a raíz del diagnóstico de una familia de 12 miembros en la que cinco hermanas presentaban demencia y disartria progresivamente crecientes. Las autopsias revelaron decoloraciones marrones en diferentes áreas del cerebro (de particular interés fueron las regiones del globo pálido y la sustancia negra). Meyer (1958) realizó una investigación y descripción más profundas y diagnosticó 30 casos separados de PKAN. A Meyer (1958) le siguió Elejalde et al. (1978) que describió a 5 miembros de la familia afectados y planteó la hipótesis de que el trastorno se originó en Europa central, respaldando su hipótesis con análisis clínicos y genéticos. Malmstrom-Groth y Kristensson (1982) [12] y Jankovic et al. (1985) proporcionaron más investigación y conocimientos . [13]
El diagnóstico de PKAN alcanzó un hito con la disponibilidad de imágenes por resonancia magnética, así como las descripciones detalladas de esas imágenes proporcionadas por Littrup y Gebarski (1985), [14] Tanfani et al. (1987), [15] Sethi et al. (1988), [16] Angelini et al. (1992), [17] Casteels et al. (1994), [18] y Malandrini et al. (1995). [19] El gen fue localizado en el cromosoma 20p por Taylor et al. (1996) [20] quienes sugirieron que este trastorno debería denominarse neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral (NBIA1) para evitar el epónimo objetable [21] de Hallervorden-Spatz. La enfermedad fue rebautizada como "neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa" o PKAN por Zhou et al. (2001) [3] , quienes sugirieron el nombre para evitar interpretaciones erróneas y reflejar mejor la naturaleza real del trastorno. Más recientemente, Pellecchia et al. (2005) publicaron un informe de 16 pacientes afectados por PKAN, confirmado mediante análisis genético. [22]