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cadherina-2

La cadherina-2 también conocida como cadherina neuronal ( N-cadherina ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CDH2 . [5] [6] [7] CDH2 también ha sido designado como CD325 ( grupo de diferenciación 325). La cadherina-2 es una proteína transmembrana expresada en múltiples tejidos y funciona para mediar la adhesión entre células. En el músculo cardíaco , la cadherina-2 es un componente integral de las uniones adherentes que residen en los discos intercalados , que funcionan para acoplar mecánica y eléctricamente los cardiomiocitos adyacentes . Se han observado alteraciones en la expresión e integridad de cadherina-2 en diversas formas de enfermedad, incluida la miocardiopatía dilatada humana . También se han identificado variantes en CDH2 que causan un trastorno sindrómico del desarrollo neurológico . [8]

Estructura

La cadherina-2 es una proteína con un peso molecular de 99,7 kDa y 906 aminoácidos de longitud. [9] La cadherina-2, una cadherina clásica de la superfamilia de las cadherinas, está compuesta por cinco repeticiones de cadherina extracelulares , una región transmembrana y una cola citoplasmática altamente conservada. La cadherina-2, así como otras cadherinas, interactúan con la cadherina-2 en una célula adyacente en una conformación antiparalela , creando así una "cremallera" adhesiva lineal entre las células. [10]

Función

La cadherina-2, originalmente llamada cadherina neuronal por su papel en el tejido neural , desempeña un papel en las neuronas y más tarde se descubrió que también desempeña un papel en el músculo cardíaco y en la metástasis del cáncer . La cadherina-2 es una glicoproteína homofílica transmembrana que pertenece a la familia de moléculas de adhesión celular dependientes de calcio . Estas proteínas tienen dominios extracelulares que median interacciones homófilas entre células adyacentes, y colas citoplasmáticas C-terminales que median la unión a cateninas , que a su vez interactúan con el citoesqueleto de actina . [11] [12] [13]

Papel en el desarrollo

La cadherina-2 desempeña un papel en el desarrollo como una glicoproteína de adhesión célula-célula dependiente de calcio que funciona durante la gastrulación y es necesaria para el establecimiento de la asimetría izquierda-derecha . [14]

La cadherina-2 se expresa ampliamente en el embrión después de la implantación , mostrando niveles elevados en el mesodermo con expresión sostenida hasta la edad adulta. [15] La mutación de cadherina-2 durante el desarrollo tiene el efecto más significativo sobre la adhesión celular en el corazón primitivo; Se producen miocitos disociados y desarrollo anormal del tubo cardíaco. [16] La cadherina-2 desempeña un papel en el desarrollo del corazón de los vertebrados en la transición de las células epiteliales a la formación de la capa de células miocárdicas trabeculares y compactas . [17] Un estudio adicional demostró que los miocitos que expresaban un mutante dominante negativo de Cadherina-2 mostraban anomalías significativas en la distribución y migración de los miocitos hacia el endocardio , lo que provocaba defectos en la formación trabecular dentro del miocardio . [18] [19]

Papel en el músculo cardíaco

En el músculo cardíaco , la cadherina-2 se encuentra en estructuras de disco intercaladas que proporcionan conexiones terminales entre células que facilitan el acoplamiento mecánico y eléctrico entre cardiomiocitos adyacentes . Dentro de los discos intercalados hay tres tipos de uniones: uniones adherentes , desmosomas y uniones en hendidura ; [20] La cadherina-2 es un componente esencial en las uniones adherentes , que permite la adhesión célula-célula y la transmisión de fuerza a través del sarcolema . [21] La cadherina-2 complejada con cateninas se ha descrito como un regulador maestro de la función del disco intercalado . [22] La cadherina-2 aparece en las uniones célula-célula antes de la formación de las uniones comunicantes , [23] [24] y es fundamental para la miofibrillogénesis normal . [25] La expresión de una forma mutante de cadherina-2 que alberga una gran deleción en el dominio extracelular inhibió la función de la cadherina-2 endógena en cardiomiocitos ventriculares adultos, y los cardiomiocitos vecinos también perdieron el contacto entre células y las placas de unión intercelular . [26]

"Los modelos de ratón que emplean transgénesis han resaltado la función de la N-cadherina en el músculo cardíaco ". Los ratones con expresión alterada de N-cadherina y/o E-cadherina mostraron un fenotipo de miocardiopatía dilatada , probablemente debido a un mal funcionamiento de los discos intercalados . [27] De acuerdo con esto, los ratones a los que se les realizó ablación de N-cadherina en corazones adultos a través de un transgén Cre N-cadherina inducible por tamoxifeno específico para el corazón mostraron alteración del ensamblaje de los discos intercalados , miocardiopatía dilatada , deterioro de la función cardíaca, disminución de la longitud del sarcómero , aumento Grosor de la línea Z , disminución de la conexión 43 y pérdida de tensión muscular. Los ratones murieron dos meses después de la expresión del transgén, principalmente debido a taquicardia ventricular espontánea . [28] Un análisis más detallado de ratones knockout para N-cadherina reveló que las arritmias probablemente se debían a la remodelación del canal iónico y a la función aberrante del canal Kv1.5. Estos animales mostraron una duración prolongada del potencial de acción , una densidad reducida del canal rectificador de potasio interno y una expresión disminuida de Kv1.5 , KCNE2 y cortactina combinada con una alteración del citoesqueleto de actina en el sarcolema . [29]

Papel en las neuronas

En las células neurales, en ciertas sinapsis del sistema nervioso central, la adhesión presináptica a postsináptica está mediada al menos en parte por Cadherina-2. [30] Las N-cadherinas interactúan con las cateninas para desempeñar un papel importante en el aprendizaje y la memoria ( para obtener el artículo completo, consulte Complejo cadherina-catenina en el aprendizaje y la memoria ). La pérdida de N-cadherina también se asocia con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en humanos y con un funcionamiento sináptico deteriorado. [31]

Papel en la metástasis del cáncer.

La cadherina-2 se encuentra comúnmente en las células cancerosas y proporciona un mecanismo para la migración transendotelial. Cuando una célula cancerosa se adhiere a las células endoteliales de un vaso sanguíneo, regula positivamente la vía de la quinasa src , que fosforila las beta-cateninas unidas tanto a la cadherina-2 (esta proteína) como a las cadherinas E. Esto provoca que falle la conexión intercelular entre dos células endoteliales adyacentes y permite que la célula cancerosa se escape. [32]

Significación clínica

Se han identificado variantes en CDH2 que causan un trastorno sindrómico del desarrollo neurológico caracterizado por diferencias en el cuerpo calloso , los axones, el corazón, los ojos y los genitales. [8]

Un estudio que investigó los fundamentos genéticos del trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de Tourette encontró que, si bien las variantes CDH2 probablemente no causen enfermedades como entidades individuales, pueden conferir riesgo cuando se examinan como parte de un panel de genes de adhesión célula-célula relacionados. [33] Se necesitarán más estudios en cohortes más grandes para determinar esto de manera inequívoca.

En la miocardiopatía dilatada humana , se demostró que la expresión de cadherina-2 aumentaba y se organizaba de manera desordenada, lo que sugiere que la desorganización de la proteína cadherina-2 en la enfermedad cardíaca puede ser un componente de la remodelación. [34]

Interacciones

Se ha demostrado que Cadherin-2 interactúa con:

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .