La alazocina (nombre en código de desarrollo SKF -10047 ), también conocida más comúnmente como N -alilnormetazocina ( NANM ), es un analgésico opioide sintético de la familia de los benzomorfanos relacionados con la metazocina , que nunca se comercializó. [1] [2] [3] Además de su actividad opioide, el fármaco es un agonista del receptor sigma y se ha utilizado ampliamente en la investigación científica en estudios de este receptor. [4] [5] La alazocina se describe como un potente analgésico, psicotomimético o alucinógeno y antagonista opioide . [2] Además, uno de sus enantiómeros fue el primer compuesto que se encontró que marcaba selectivamente el receptor σ 1 y condujo al descubrimiento y caracterización del receptor. [4] [5]
La alazocina muestra estereoselectividad en su farmacodinámica . [6] El enantiómero (−) es un ligando no selectivo y de alta afinidad de los receptores opioides μ , κ y δ (K i = 3,0, 4,7 y 15 nM en las membranas del cerebro de cobayas ) con muy baja afinidad por el receptor sigma σ 1 (K i = 1800–4657 nM en las membranas del cerebro de cobayas). [6] [7] Actúa como un agonista parcial de eficacia moderada del receptor opioide κ (K i = 0,4 nM, CE 50 = 24 nM y E max = 66% para (±)-alazocina contra el receptor de ratón transfectado en células HEK293 ) [8] y como un antagonista del receptor opioide μ (K i = 1,15 nM para (±)-alazocina contra el receptor de ratón transfectado en células HEK293). [9] También es un agonista del receptor opioide δ con una potencia mucho menor (K i = no informado, CI 50 = 184 nM e I max = 68% para (±)-alazocina contra el receptor de ratón transfectado en células HEK293). [10]
Por el contrario, el estereoisómero (+)- tiene poca afinidad por los receptores opioides (K i para 1.900 nM, 1.600 nM y 19.000 nM para los receptores opioides μ, κ, δ en las membranas cerebrales de cobayas) y, en cambio, es un agonista selectivo y de alta afinidad del receptor σ 1 (K i = 48-66 nM en las membranas cerebrales de cobayas). [6] [7] Sin embargo, el enantiómero (+)- también muestra una afinidad moderada por el sitio dizocilpina (MK-801) o fenciclidina (PCP) del receptor NMDA (K i = 587 nM en las membranas cerebrales de rata en relación con 45 nM para el receptor σ 1 ) y, por lo tanto, es un antagonista no competitivo del receptor NMDA también en concentraciones más altas. [11] Como tal, la (+)-alazocina es sólo modestamente selectiva como ligando del receptor σ 1. [11]
Ambos enantiómeros de alazocina tienen una afinidad muy baja por el receptor sigma σ 2 (K i = 13.694 nM y 4.581 nM para los enantiómeros (+) y (−), respectivamente, en las membranas del cerebro de rata o en las células PC12 de rata ). [11] [7] [5] Como tal, debido a su alta afinidad por el receptor σ 1 , la (+)-alazocina se puede utilizar para distinguir entre los dos subtipos de receptores sigma en la investigación científica, por ejemplo en ensayos de unión de radioligandos . [11] [5]
En conjunto, la (−)-alazocina es un agonista parcial selectivo del receptor opioide κ, antagonista del receptor opioide μ y, en mucha menor medida, agonista del receptor opioide δ [8] [9] [10] con muy baja afinidad por los receptores sigma, mientras que la (+)-alazocina es un agonista selectivo del receptor sigma σ 1 y, en menor medida (~10 veces), antagonista del receptor NMDA con baja afinidad por los receptores opioide y sigma σ 2. [6] [7] [11] [5]
La alazocina fue uno de los primeros miembros de la familia de los analgésicos opioides benzomorfanos que se investigó. [1] Se describió por primera vez en la literatura científica en 1961. [12] Su desarrollo fue el resultado de la nalorfina (N-alilnormorfina), un potente analgésico y antagonista opioide con farmacología similar que se había introducido a mediados de la década de 1950. [1] Se descubrió que la alazocina producía fuertes efectos psicotomiméticos en humanos, y no se desarrolló más para uso clínico. [13] [1] Posteriormente, se desarrollaron otros benzomorfanos, como la pentazocina (un N -dimetilalilbenzomorfano), la ciclazocina (un N -ciclopropilmetilbenzomorfano) y la fenazocina (un N -feniletilbenzomorfano), y algunos se han comercializado para su uso como analgésicos. [1]
El receptor sigma σ 1 fue nombrado en 1976 y (+)-alazocina fue descrita como su ligando prototípico. [13] [14] [15] Inicialmente se pensó que el receptor era un receptor opioide, y luego se confundió con el receptor NMDA por un tiempo, pero finalmente se distinguió de ambos. [13] [14] [5] Los efectos psicotomiméticos de la alazocina y los otros benzomorfanos se atribuyeron inicialmente incorrectamente al agonismo del receptor σ 1 ; investigaciones posteriores establecieron que los efectos son de hecho causados por el agonismo del receptor opioide κ y/o el antagonismo del receptor NMDA. [13] [5] El receptor sigma σ 2 fue descubierto y nombrado en 1990, y fue identificado en parte debido a la afinidad drásticamente reducida de la alazocina por el receptor en relación con el receptor σ 1 (en contraste con ligandos no selectivos como haloperidol , ditolilguanidina y (+)-3-PPP , que muestran una afinidad similar para ambos subtipos). [7]