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MMP9

La metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), también conocida como colagenasa tipo IV de 92 kDa , gelatinasa de 92 kDa o gelatinasa B (GELB), es una matrixina, una clase de enzimas que pertenecen a la familia de las zinc - metaloproteinasas involucradas en la degradación de la matriz extracelular . En humanos, el gen MMP9 [5] codifica un péptido señal , un propéptido , un dominio catalítico con tres repeticiones insertadas del dominio tipo II de fibronectina seguido de un dominio similar a la hemopexina C-terminal . [6]

Función

Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP) están implicadas en la degradación de la matriz extracelular en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario , la reproducción , la angiogénesis , el desarrollo óseo , la cicatrización de heridas , la migración celular, el aprendizaje y la memoria , así como en procesos patológicos, como la artritis , la hemorragia intracerebral [7] y la metástasis . [8] La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan cuando son escindidas por proteinasas extracelulares . La enzima codificada por este gen degrada los colágenos de tipo IV y V y otras proteínas de la matriz extracelular. [9] Los estudios en monos rhesus sugieren que la enzima está implicada en la movilización inducida por IL-8 de células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea, y los estudios murinos sugieren un papel en la remodelación tisular asociada a tumores. [5]

Las trombospondinas , proteínas del disco intervertebral, regulan la interacción con las metaloproteinasas de matriz (MMP) 2 y 9, que son efectores clave de la remodelación de la matriz extracelular . [10]

Acción de los neutrófilos

La MMP9, junto con la elastasa, parece ser un factor regulador en la migración de neutrófilos a través de la membrana basal . [11]

La MMP9 desempeña varias funciones importantes dentro de la acción de los neutrófilos, como la degradación de la matriz extracelular, la activación de IL-1β y la escisión de varias quimiocinas . [12] En un modelo de ratón, la deficiencia de MMP9 resultó en resistencia al choque de endotoxinas, lo que sugiere que la MMP9 es importante en la sepsis . [13]

Angiogénesis

La MMP9 puede desempeñar un papel importante en la angiogénesis y la neovascularización. Por ejemplo, la MMP9 parece estar involucrada en la remodelación asociada con la neovascularización del glioma maligno . [14] También es un regulador clave de la formación de la placa de crecimiento, tanto de la angiogénesis de la placa de crecimiento como de la generación de condrocitos hipertróficos . Los modelos knock out de MMP9 dan como resultado una apoptosis, vascularización y osificación retardadas de los condrocitos hipertróficos. [15] Por último, hay evidencia significativa de que la gelatinasa B es necesaria para el reclutamiento de células madre endoteliales, un componente crítico de la angiogénesis [16]

Reparación de heridas

La MMP9 aumenta considerablemente durante la cicatrización del epitelio respiratorio humano . [17] Utilizando un modelo de ratón deficiente en MMP9, se observó que la MMP9 coordinaba la reparación de heridas epiteliales y los ratones deficientes no podían eliminar la matriz de fibrinógeno durante la cicatrización de heridas. [18] Al interactuar con TGF-ß1, la gelatinasa B también estimula la contracción del colágeno, lo que ayuda al cierre de heridas. [19]

Estructura

ProMMP9 (pro-péptido (rojo), dominio catalítico (verde) con dominios de fibronectina (cian), con detalle del "interruptor de cisteína" (de la entrada 1L6J del PDB)

La MMP9 se sintetiza como una preproenzima de 707 residuos de aminoácidos, incluido un péptido señal de 19 aminoácidos , y se secreta como una pro-MMP inactiva. La proenzima MMP9 humana consta de cinco dominios. El propéptido amino-terminal , el dominio catalítico de unión al zinc y el dominio carboxilo-terminal similar a la hemopexina están conservados. Su estructura primaria comprende varios motivos de dominio . El dominio propéptido se caracteriza por una secuencia PRCGVPD conservada. La Cys dentro de esta secuencia se conoce como el "interruptor de cisteína". Liga el zinc catalítico para mantener la enzima en un estado inactivo. [6]

Dominio catalítico de MMP-9 en complejo con un sustrato peptídico sintético fluorogénico. De la entrada 4JIJ del PDB. [20]

La activación se logra a través de una cascada de proteasas interactuantes que involucra plasmina y estromelisina 1 (MMP-3) . La plasmina genera MMP-3 activa a partir de su zimógeno. La MMP-3 activa escinde el propéptido de la pro-MMP-9 de 92 kDa, produciendo una enzima enzimáticamente activa de 82 kDa. [21] En la enzima activa, un sustrato , o una sonda de actividad fluorogénica, [20] reemplaza al propéptido en el sitio activo de la enzima donde se escinde. El dominio catalítico contiene dos átomos de zinc y tres de calcio. El zinc catalítico está coordinado por tres histidinas del motivo de unión HEXXHXXGXXH conservado. El otro átomo de zinc y los tres átomos de calcio son estructurales. Una metionina conservada, que forma una estructura única de "giro Met", clasifica a MMP9 como una metzincina. [22] Tres repeticiones de fibronectina tipo II se insertan en el dominio catalítico, aunque estos dominios se omiten en la mayoría de las estructuras cristalográficas de MMP9 en complejo con inhibidores. La forma activa de MMP9 también contiene un dominio similar a hemopexina C-terminal. Este dominio tiene forma elipsoidal, formado por cuatro palas de hélice β y una hélice α . Cada pala consta de cuatro hebras β antiparalelas dispuestas alrededor de un túnel en forma de embudo que contiene dos iones de calcio y dos iones de cloruro. [23] El dominio de hemopexina es importante para facilitar la escisión de los colágenos intersticiales de triple hélice.

Importancia clínica

Se ha descubierto que la MMP9 está asociada con numerosos procesos patológicos, incluidos el cáncer, la malaria placentaria y las enfermedades inmunológicas y cardiovasculares.

Artritis

Se pueden encontrar niveles elevados de MMP9 en casos de artritis reumatoide [24] e isquemia cerebral focal. [25]

Cáncer

Una de las patologías más ampliamente asociadas a la MMP9 es su relación con el cáncer, debido a su papel en la remodelación de la matriz extracelular y la angiogénesis. Por ejemplo, se observó un aumento de su expresión en una línea celular de cáncer mamario metastásico. [26] La gelatinasa B desempeña un papel central en la progresión tumoral, desde la angiogénesis hasta la remodelación del estroma y, en última instancia, la metástasis. [27] Sin embargo, debido a su función fisiológica, puede resultar difícil aprovechar la inhibición de la gelatinasa B en las modalidades de terapia del cáncer. Sin embargo, la gelatinasa B se ha investigado en el diagnóstico de metástasis tumoral: se ha observado que los complejos de gelatinasa B/inhibidores tisulares de metaloproteinasas aumentan en el cáncer gastrointestinal y las neoplasias malignas ginecológicas [28].

Las MMP como la MMP9 pueden estar implicadas en el desarrollo de varias neoplasias malignas humanas, ya que la degradación del colágeno IV en la membrana basal y la matriz extracelular facilita la progresión del tumor, incluida la invasión, la metástasis, el crecimiento y la angiogénesis. [29]

Cardiovascular

Los niveles de MMP9 aumentan con la progresión de la fibrilación auricular idiopática . [30]

Se ha descubierto que la MMP9 está asociada con el desarrollo de aneurismas aórticos, [31] y su interrupción previene el desarrollo de aneurismas aórticos. [32] La doxiciclina suprime el crecimiento de aneurismas aórticos en modelos animales a través de su inhibición de la MMP9 reduce la inflamación aórtica en humanos. [33]

Malaria asociada al embarazo (malaria placentaria)

Un estudio sobre la población de Ghana mostró que el polimorfismo de un solo nucleótido 1562 C > T (rs3918242) de MMP-9 era protector contra la malaria placentaria, lo que sugiere un posible papel de MMP-9 en la susceptibilidad a la malaria. [34]

Ojo seco

Los pacientes con ojo seco , especialmente con disfunción de la glándula de Meibomio, presentan niveles más elevados de MMP-9. [35]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000100985 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000017737 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Metalopeptidasa de matriz 9 (gelatinasa B, gelatinasa de 92 kDa, colagenasa tipo IV de 92 kDa)".
  6. ^ ab Nagase H, Woessner JF (julio de 1999). "Metaloproteinasas de matriz". The Journal of Biological Chemistry . 274 (31): 21491–4. doi : 10.1074/jbc.274.31.21491 . PMID  10419448.
  7. ^ Wang J, Tsirka SE (julio de 2005). "Neuroprotección por inhibición de metaloproteinasas de matriz en un modelo murino de hemorragia intracerebral". Brain . 128 (Pt 7): 1622–33. doi : 10.1093/brain/awh489 . PMID  15800021.
  8. ^ Vandooren J, Van den Steen PE, Opdenakker G (2013). "Bioquímica y biología molecular de la gelatinasa B o metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9): la próxima década". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 48 (3): 222–72. doi :10.3109/10409238.2013.770819. PMID  23547785. S2CID  33781725.
  9. ^ Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I, Rudd PM, Dwek RA, Opdenakker G (diciembre de 2002). "Bioquímica y biología molecular de la gelatinasa B o metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9)". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 37 (6): 375–536. doi :10.1080/10409230290771546. PMID  12540195. S2CID  35833950.
  10. ^ Hirose Y, Chiba K, Karasugi T, Nakajima M, Kawaguchi Y, Mikami Y, Furuichi T, Mio F, Miyake A, Miyamoto T, Ozaki K, Takahashi A, Mizuta H, Kubo T, Kimura T, Tanaka T, Toyama Y, Ikegawa S (mayo de 2008). "Un polimorfismo funcional en THBS2 que afecta el splicing alternativo y la unión de MMP está asociado con la hernia de disco lumbar". American Journal of Human Genetics . 82 (5): 1122–9. doi :10.1016/j.ajhg.2008.03.013. PMC 2427305 . PMID  18455130. 
  11. ^ Delclaux C, Delacourt C, D'Ortho MP, Boyer V, Lafuma C, Harf A (marzo de 1996). "El papel de la gelatinasa B y la elastasa en la migración de neutrófilos polimorfonucleares humanos a través de la membrana basal". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 14 (3): 288–95. doi :10.1165/ajrcmb.14.3.8845180. PMID  8845180.
  12. ^ Opdenakker G, Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I, Van Coillie E, Masure S, Proost P, Van Damme J (junio de 2001). "La gelatinasa B funciona como regulador y efector en la biología de los leucocitos". Revista de biología de leucocitos . 69 (6): 851–9. doi : 10.1189/jlb.69.6.851 . PMID  11404367. S2CID  15851048.
  13. ^ Dubois B, Starckx S, Pagenstecher A, Oord Jv, Arnold B, Opdenakker G (agosto de 2002). "La deficiencia de gelatinasa B protege contra el choque endotóxico". Revista Europea de Inmunología . 32 (8): 2163–71. doi : 10.1002/1521-4141(200208)32:8<2163::AID-IMMU2163>3.0.CO;2-Q . PMID  12209628.
  14. ^ Forsyth PA, Wong H, Laing TD, Rewcastle NB, Morris DG, Muzik H, Leco KJ, Johnston RN, Brasher PM, Sutherland G, Edwards DR (abril de 1999). "La gelatinasa-A (MMP-2), la gelatinasa-B (MMP-9) y la metaloproteinasa de matriz de tipo membrana-1 (MT1-MMP) están implicadas en diferentes aspectos de la fisiopatología de los gliomas malignos". British Journal of Cancer . 79 (11–12): 1828–35. doi :10.1038/sj.bjc.6690291. PMC 2362801 . PMID  10206300. 
  15. ^ Vu TH, Shipley JM, Bergers G, Berger JE, Helms JA, Hanahan D, Shapiro SD, Senior RM, Werb Z (mayo de 1998). "MMP-9/gelatinasa B es un regulador clave de la angiogénesis de la placa de crecimiento y la apoptosis de los condrocitos hipertróficos". Cell . 93 (3): 411–22. doi :10.1016/s0092-8674(00)81169-1. PMC 2839071 . PMID  9590175. 
  16. ^ Heissig B, Hattori K, Dias S, Friedrich M, Ferris B, Hackett NR, Crystal RG, Besmer P, Lyden D, Moore MA, Werb Z, Rafii S (mayo de 2002). "El reclutamiento de células madre y progenitoras del nicho de la médula ósea requiere la liberación mediada por MMP-9 del ligando kit". Cell . 109 (5): 625–37. doi :10.1016/s0092-8674(02)00754-7. PMC 2826110 . PMID  12062105. 
  17. ^ Buisson AC, Zahm JM, Polette M, Pierrot D, Bellon G, Puchelle E, Birembaut P, ​​Tournier JM (febrero de 1996). "La gelatinasa B está implicada en la reparación in vitro de heridas del epitelio respiratorio humano". Journal of Cellular Physiology . 166 (2): 413–26. doi :10.1002/(sici)1097-4652(199602)166:2<413::aid-jcp20>3.0.co;2-a. PMID  8592002. S2CID  24996115.
  18. ^ Mohan R, Chintala SK, Jung JC, Villar WV, McCabe F, Russo LA, Lee Y, McCarthy BE, Wollenberg KR, Jester JV, Wang M, Welgus HG, Shipley JM, Senior RM, Fini ME (enero de 2002). "La metaloproteinasa de matriz gelatinasa B (MMP-9) coordina y efectúa la regeneración epitelial". The Journal of Biological Chemistry . 277 (3): 2065–72. doi : 10.1074/jbc.m107611200 . PMID  11689563.
  19. ^ Kobayashi T, Kim H, Liu X, Sugiura H, Kohyama T, Fang Q, Wen FQ, Abe S, Wang X, Atkinson JJ, Shipley JM, Senior RM, Rennard SI (junio de 2014). "La metaloproteinasa de matriz-9 activa el TGF-β y estimula la contracción de los fibroblastos de los geles de colágeno". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología molecular y celular pulmonar . 306 (11): L1006-15. doi :10.1152/ajplung.00015.2014. PMC 4042193. PMID 24705725  . 
  20. ^ ab Tranchant I, Vera L, Czarny B, Amoura M, Cassar E, Beau F, Stura EA, Dive V (marzo de 2014). "El enlace halógeno controla la selectividad de las sondas de sustrato FRET para MMP-9". Química y biología . 21 (3): 408–13. doi :10.1016/j.chembiol.2014.01.008. PMID  24583051.
  21. ^ Ramos-DeSimone N, Hahn-Dantona E, Sipley J, Nagase H, French DL, Quigley JP (mayo de 1999). "La activación de la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) a través de una cascada convergente de plasmina/estromelisina-1 mejora la invasión de células tumorales". The Journal of Biological Chemistry . 274 (19): 13066–76. doi : 10.1074/jbc.274.19.13066 . PMID  10224058.
  22. ^ Bode W, Gomis-Rüth ​​FX, Stöckler W (septiembre de 1993). "Las astacinas, serralisinas, veneno de serpiente y metaloproteinasas de matriz exhiben entornos de unión al zinc idénticos (HEXXHXXGXXH y Met-turn) y topologías y deberían agruparse en una familia común, las 'metzincinas'".". Cartas FEBS . 331 (1–2): 134–40. doi :10.1016/0014-5793(93)80312-I. PMID  8405391. S2CID  27244239.
  23. ^ Gomis-Rüth ​​FX, Gohlke U, Betz M, Knäuper V, Murphy G, López-Otín C, Bode W (diciembre de 1996). "La ayuda de la colagenasa-3 (MMP-13): 2.7 Estructura cristalina de su dominio C-terminal similar a la hemopexina". Journal of Molecular Biology . 264 (3): 556–66. doi :10.1006/jmbi.1996.0661. PMID  8969305.
  24. ^ Gruber BL, Sorbi D, French DL, Marchese MJ, Nuovo GJ, Kew RR, Arbeit LA (febrero de 1996). "Niveles séricos de MMP-9 (gelatinasa B) marcadamente elevados en la artritis reumatoide: un marcador de laboratorio potencialmente útil". Inmunología clínica e inmunopatología . 78 (2): 161–71. doi :10.1006/clin.1996.0025. PMID  8625558.
  25. ^ Clark AW, Krekoski CA, Bou SS, Chapman KR, Edwards DR (noviembre de 1997). "Aumento de la actividad de la gelatinasa A (MMP-2) y la gelatinasa B (MMP-9) en el cerebro humano después de una isquemia focal". Neuroscience Letters . 238 (1–2): 53–6. doi :10.1016/s0304-3940(97)00859-8. PMID  9464653. S2CID  916260.
  26. ^ Morini M, Mottolese M, Ferrari N, Ghiorzo F, Buglioni S, Mortarini R, Noonan DM, Natali PG, Albini A (agosto de 2000). "La integrina alfa 3 beta 1 está asociada con la metástasis, invasión y actividad de la gelatinasa B (MMP-9) de células de carcinoma mamario". Revista internacional del cáncer . 87 (3): 336–42. doi : 10.1002/1097-0215(20000801)87:3<336::aid-ijc5>3.3.co;2-v . PMID  10897037.
  27. ^ Farina AR, Mackay AR (enero de 2014). "Gelatinasa B/MMP-9 en la patogénesis y progresión tumoral". Cánceres . 6 (1): 240–96. doi : 10.3390/cancers6010240 . PMC 3980597 . PMID  24473089. 
  28. ^ Zucker S, Lysik RM, DiMassimo BI, Zarrabi HM, Moll UM, Grimson R, Tickle SP, Docherty AJ (agosto de 1995). "Ensayo plasmático de gelatinasa B: inhibidor tisular de complejos de metaloproteinasa en cáncer". Cáncer . 76 (4): 700–8. doi :10.1002/1097-0142(19950815)76:4<700::aid-cncr2820760426>3.0.co;2-5. PMID  8625169. S2CID  41700819.
  29. ^ Groblewska M, Siewko M, Mroczko B, Szmitkowski M (abril de 2012). "El papel de las metaloproteinasas de matriz (MMP) y sus inhibidores (TIMP) en el desarrollo del cáncer de esófago". Folia Histochemica et Cytobiologica . 50 (1): 12–9. doi : 10.5603/fhc.2012.0002 . PMID  22532131.
  30. ^ Li M, Yang G, Xie B, Babu K, Huang C (febrero de 2014). "Cambios en los niveles de metaloproteinasa de matriz-9 durante la progresión de la fibrilación auricular". Revista de investigación médica internacional . 42 (1): 224–30. doi : 10.1177/0300060513488514 . PMID  24345823.
  31. ^ Newman KM, Ogata Y, Malon AM, Irizarry E, Gandhi RH, Nagase H, Tilson MD (agosto de 1994). "Identificación de las metaloproteinasas de matriz 3 (estromelisina-1) y 9 (gelatinasa B) en el aneurisma aórtico abdominal". Arteriosclerosis y trombosis . 14 (8): 1315–20. doi : 10.1161/01.atv.14.8.1315 . PMID  8049193.
  32. ^ Pyo R, Lee JK, Shipley JM, Curci JA, Mao D, Ziporin SJ, Ennis TL, Shapiro SD, Senior RM, Thompson RW (junio de 2000). "La disrupción génica dirigida de la metaloproteinasa de matriz-9 (gelatinasa B) suprime el desarrollo de aneurismas aórticos abdominales experimentales". The Journal of Clinical Investigation . 105 (11): 1641–9. doi :10.1172/jci8931. PMC 300851 . PMID  10841523. 
  33. ^ Lindeman JH, Abdul-Hussien H, van Bockel JH, Wolterbeek R, Kleemann R (abril de 2009). "Ensayo clínico de doxiciclina para la inhibición de la metaloproteinasa de matriz-9 en pacientes con aneurisma abdominal: la doxiciclina agota selectivamente los neutrófilos de la pared aórtica y las células T citotóxicas". Circulation . 119 (16): 2209–16. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.806505 . PMID  19364980.
  34. ^ Apoorv TS, Babu PP, Meese S, Gai PP, Bedu-Addo G, Mockenhaupt FP (julio de 2015). "Polimorfismo 1562 C > T (rs3918242) de la metaloproteinasa de matriz 9 asociado con la protección contra la malaria placentaria". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene . 93 (1): 186–8. doi :10.4269/ajtmh.14-0816. PMC 4497894 . PMID  26013370. 
  35. ^ Messmer, Elisabeth M.; von Lindenfels, Victoria; Garbe, Alexandra; Kampik, Anselm (noviembre de 2016). "Prueba de metaloproteinasa de matriz 9 en la enfermedad del ojo seco mediante un inmunoensayo en el punto de atención disponible comercialmente". Oftalmología . 123 (11): 2300–2308. doi :10.1016/j.ophtha.2016.07.028. PMID  27665213.

Lectura adicional

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