Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La interleucina-1 alfa ( IL-1 alfa ) también conocida como hematopoyetina 1 es una citocina de la familia de las interleucina 1 que en humanos está codificada por el gen IL1A . [5] [6] En general, la interleucina 1 es responsable de la producción de inflamación, así como de la promoción de fiebre y sepsis. Se están desarrollando inhibidores de IL-1α para interrumpir esos procesos y tratar enfermedades.
La IL-1α es producida principalmente por macrófagos activados , así como por neutrófilos , células epiteliales y células endoteliales. Posee actividades metabólicas, fisiológicas y hematopoyéticas y desempeña una de las funciones centrales en la regulación de las respuestas inmunitarias. Se une al receptor de interleucina-1 . [7] [8] Está en la vía que activa el factor de necrosis tumoral alfa .
Descubrimiento
La interleucina 1 fue descubierta por Gery en 1972. [9] [10] [11] Lo llamó factor activador de linfocitos (LAF) porque era un mitógeno de linfocitos. No fue hasta 1985 que se descubrió que la interleucina 1 estaba formada por dos proteínas distintas, ahora llamadas interleucina-1 alfa e interleucina-1 beta . [6]
Nombres alternativos
La IL-1α también se conoce como factor activador de fibroblastos (FAF), factor activador de linfocitos (LAF), factor activador de células B (BAF), mediador endógeno de leucocitos (LEM), factor activador de timocitos derivado de células epidérmicas (ETAF). ), inductor de amiloide A sérico o factor estimulante de hepatocitos (HSP), catabolina, hemopoetina-1 (H-1), pirógeno endógeno (EP) y factor inductor de proteólisis (PIF).
Síntesis y estructura
La IL-1α es un miembro único en la familia de las citoquinas en el sentido de que la estructura de su precursor inicialmente sintetizado no contiene un fragmento de péptido señal (lo mismo ocurre con la IL-1β y la IL-18 ). Después del procesamiento mediante la eliminación de los aminoácidos N-terminales mediante proteasas específicas, el péptido resultante se denomina forma "madura". La calpaína , una cisteína proteasa activada por calcio , asociada a la membrana plasmática, es la principal responsable de la escisión del precursor de IL-1α en una molécula madura. [12] Tanto la forma precursora de 31 kDa de IL-1α como su forma madura de 18 kDa son biológicamente activas.
El precursor de IL-1α de 31 kDa se sintetiza en asociación con estructuras citoesqueléticas (microtúbulos), a diferencia de la mayoría de las proteínas secretadas, que se traducen en ribosomas asociados con el retículo endoplásmico rugoso.
La estructura tridimensional de la IL-1α contiene un cilindro de extremo abierto compuesto enteramente de hebras con pliegues beta. "El análisis de la estructura cristalina de la forma madura de IL-1α muestra que tiene dos sitios de unión al receptor de IL-1" . Hay un sitio de unión primario [13] ubicado en la parte superior abierta de su cilindro, que es similar pero no idéntico al de la IL-1β.
Producción y fuentes celulares.
La IL-1α es producida constitutivamente por células epiteliales . Se encuentra en cantidades sustanciales en la epidermis humana normal y se distribuye en una proporción de 1:1 entre las células epidérmicas vivas y el estrato córneo . [13] [14] [15] La producción constitutiva de grandes cantidades de precursor de IL-1α por queratinocitos epidérmicos sanos interfiere con el importante papel de la IL-1α en las respuestas inmunes, asumiendo la piel como una barrera, que previene la entrada de microorganismos patógenos . en el cuerpo.
El papel esencial de la IL-1α en el mantenimiento de la función de barrera cutánea, especialmente con la edad, [16] es una explicación adicional de la producción constitutiva de IL-1α en la epidermis.
Con la excepción de los queratinocitos de la piel, algunas células epiteliales y ciertas células del sistema nervioso central, el ARNm que codifica la IL-1α (y, por tanto, la propia IL-1α) no se observa en condiciones de salud en la mayoría de los tipos de células, tejidos y sangre. , a pesar de las amplias actividades fisiológicas, metabólicas, hematopoyéticas e inmunológicas de la IL-1α.
Una amplia variedad de otras células sólo mediante estimulación pueden ser inducidas a transcribir los genes de IL-1α y producir la forma precursora de IL-1α, [17] Entre ellos se encuentran fibroblastos , macrófagos , granulocitos , eosinófilos , mastocitos y basófilos , células endoteliales . , plaquetas , monocitos y líneas celulares mieloides , linfocitos T y linfocitos B sanguíneos , astrocitos , células mesangiales renales , células de Langerhans , células dendríticas dérmicas , células asesinas naturales , linfocitos granulares grandes , microglía , neutrófilos sanguíneos , células de ganglios linfáticos placentarios maternos células y varios otros tipos de células.
IL1A se encuentra en la superficie de las células senescentes , donde contribuye a la producción de factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [18]
Estos datos sugieren que la IL-1α es normalmente una citocina epidérmica.
Interacciones
Se ha demostrado que IL1A interactúa con HAX1 , [19] y NDN . [20]
Aunque existen muchas interacciones de IL-1α con otras citoquinas, la más consistente y clínicamente relevante es su sinergismo con TNF . La IL-1α y el TNF son citoquinas de fase aguda que actúan para promover la fiebre y la inflamación. De hecho, existen pocos ejemplos en los que no se haya demostrado la sinergia entre IL-1α y TNFα . Estos incluyen la radioprotección, la reacción de Shwartzman, la síntesis de PGE2 , el comportamiento de enfermedad, la producción de óxido nítrico , la síntesis del factor de crecimiento nervioso , la resistencia a la insulina , la pérdida de masa corporal media y la síntesis de IL-8 y quimiocinas . [21]
La traducción del ARNm de IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR . [22] IL1A y NF-κB se inducen mutuamente en un circuito de retroalimentación positiva . [23] [18]
Moléculas reguladoras
La molécula reguladora más importante para la actividad de la IL-1α es la IL-1Ra , que normalmente se produce en un exceso molar de 10 a 100 veces. [24] Además, la forma soluble del IL-1R tipo I tiene una alta afinidad por la IL-1α y se produce en un exceso de 5 a 10 moles. La IL-10 también inhibe la síntesis de IL-1α. [25]
Actividad biológica
in vitro
IL-1α posee un efecto biológico sobre las células en el rango picomolar a femtomolar. En particular, IL-1α:
En vivo
Poco después del inicio de una infección en el organismo, la IL-1α activa una serie de procesos de respuesta del sistema inmunológico . En particular, IL-1α:
La IL-1α administrada tópicamente también estimula la expresión de FGF y EGF , y la posterior proliferación de fibroblastos y queratinocitos. Esto, más la presencia de un gran depósito de precursor de IL-1α en los queratinocitos, sugiere que la IL-1α liberada localmente puede desempeñar un papel importante y acelerar la cicatrización de heridas .
Se sabe que la IL-1α protege contra dosis letales de irradiación γ en ratones, [26] [27] posiblemente como resultado de la actividad de la hematopoyetina -1. [28]
Aplicaciones
Farmacéutico
Se han llevado a cabo ensayos clínicos con IL-1α que están diseñados específicamente para imitar los estudios protectores en animales. [21] Se ha administrado IL-1α a pacientes durante el tratamiento de un autotrasplante de médula ósea. [29] El tratamiento con 50 ng/kg de IL-1α desde el día cero de la transferencia de células madre o médula ósea autóloga dio como resultado una recuperación más temprana de la trombocitopenia en comparación con los controles históricos. Actualmente, la IL-1α se está evaluando en ensayos clínicos como posible terapéutico en indicaciones oncológicas. [30]
Se está probando en ensayos clínicos un anticuerpo terapéutico anti-IL-1α, MABp1, para determinar su actividad antineoplásica en tumores sólidos. [31] El bloqueo de la actividad de IL-1α tiene el potencial de tratar enfermedades de la piel como el acné. [32]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000115008 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000027399 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Nicklin MJ, Weith A, Duff GW (enero de 1994). "Un mapa físico de la región que abarca los genes antagonistas del receptor de interleucina-1 alfa, interleucina-1 beta y interleucina-1 humana". Genómica . 19 (2): 382–4. doi :10.1006/geno.1994.1076. PMID 8188271.
- ^ ab March CJ, Mosley B, Larsen A, Cerretti DP, Braedt G, Price V, Gillis S, Henney CS, Kronheim SR, Grabstein K (agosto de 1985). "Clonación, secuencia y expresión de dos ADN complementarios de interleucina-1 humana distintos". Naturaleza . 315 (6021): 641–7. Código Bib :1985Natur.315..641M. doi :10.1038/315641a0. PMID 2989698. S2CID 4240002.
- ^ Banqueros-Fulbright JL, Kalli KR, McKean DJ (1996). "Transducción de señales de interleucina-1". Ciencias de la vida . 59 (2): 61–83. doi :10.1016/0024-3205(96)00135-X. PMID 8699924.
- ^ Dinarello CA (junio de 1997). "Inducción de interleucina-1 y antagonista del receptor de interleucina-1". Seminarios de Oncología . 24 (3 suplemento 9): T9–81–S9–93. PMID 9208877.
- ^ Gery I, Gershon RK, Waksman BH (julio de 1972). "Potenciación de la respuesta de los linfocitos T a mitógenos. I. La célula respondedora". La Revista de Medicina Experimental . 136 (1): 128–42. doi :10.1084/jem.136.1.128. PMC 2139184 . PMID 5033417.
- ^ Gery I, Waksman BH (julio de 1972). "Potenciación de la respuesta de los linfocitos T a los mitógenos. II. La fuente celular de mediadores potenciadores". La Revista de Medicina Experimental . 136 (1): 143–55. doi :10.1084/jem.136.1.143. PMC 2139186 . PMID 5033418.
- ^ Gery I, Handschumacher RE (marzo de 1974). "Potenciación de la respuesta de los linfocitos T a mitógenos. III. Propiedades del mediador de las células adherentes". Inmunología Celular . 11 (1–3): 162–9. doi :10.1016/0008-8749(74)90016-1. PMID 4549027.
- ^ Watanabe N, Kobayashi Y (noviembre de 1994). "Liberación selectiva de una forma procesada de interleucina 1 alfa". Citocina . 6 (6): 597–601. doi :10.1016/1043-4666(94)90046-9. PMID 7893968.
- ^ ab Hauser C, Saurat JH, Schmitt A, Jaunin F, Dayer JM (mayo de 1986). "La interleucina 1 está presente en la epidermis humana normal". Revista de Inmunología . 136 (9): 3317–23. doi : 10.4049/jimmunol.136.9.3317 . PMID 3007615. S2CID 1351452.
- ^ Gahring LC, Buckley A, Daynes RA (octubre de 1985). "Presencia de factor activador de timocitos / interleucina 1 de origen epidérmico en el estrato córneo humano normal". La Revista de Investigación Clínica . 76 (4): 1585–91. doi :10.1172/JCI112141. PMC 424137 . PMID 2997285.
- ^ Schmitt A, Hauser C, Jaunin F, Dayer JM, Saurat JH (1986). "La epidermis normal contiene grandes cantidades de tejido natural. El análisis bioquímico de IL 1 mediante HPLC identifica una forma de PM de aproximadamente 17 Kd con una forma de P1 de 5,7 y una forma de PM de aproximadamente 30 Kd". Investigación de linfocinas . 5 (2): 105–18. PMID 3486328.
- ^ Barland CO, Zettersten E, Brown BS, Ye J, Elias PM, Ghadially R (febrero de 2004). "La estimulación con interleucina-1 alfa inducida por imiquimod mejora la homeostasis de la barrera en la epidermis murina envejecida" (PDF) . La Revista de Dermatología de Investigación . 122 (2): 330–6. doi : 10.1046/j.0022-202X.2004.22203.x . PMID 15009713.
- ^ Feldmann M, Saklatvala J (2001). "Citoquinas proinflamatorias". En Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (eds.). Referencia de citocinas: un compendio de citocinas y otros mediadores de la defensa del huésped . Boston: Prensa académica. págs. 291–306. ISBN 978-0-12-252673-2.
- ^ ab Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, Patil CK, Campisi J (2015). "MTOR regula el fenotipo secretor asociado a la senescencia protumoral mediante la promoción de la traducción de IL1A". Biología celular de la naturaleza . 17 (8): 1049–1061. doi :10.1038/ncb3195. PMC 4691706 . PMID 26147250.
- ^ Yin H, Morioka H, Towle CA, Vidal M, Watanabe T, Weissbach L (agosto de 2001). "Evidencia de que HAX-1 es una proteína de unión alfa N-terminal de interleucina-1". Citocina . 15 (3): 122–37. doi :10.1006/cyto.2001.0891. PMID 11554782.
- ^ Hu B, Wang S, Zhang Y, Feghali CA, Dingman JR, Wright TM (agosto de 2003). "Un objetivo nuclear para la interleucina-1 alfa: la interacción con el supresor del crecimiento necdin modula la proliferación y la expresión de colágeno". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (17): 10008–13. Código Bib : 2003PNAS..10010008H. doi : 10.1073/pnas.1737765100 . PMC 187743 . PMID 12913118.
- ^ ab Dinarello CA (2001). "IL-1α". En Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (eds.). Referencia de citocinas: un compendio de citocinas y otros mediadores de la defensa del huésped . Boston: Prensa académica. págs. 307–318. ISBN 978-0-12-252673-2.
- ^ ab Wang R, Sunchu B, Pérez VI (2017). "Rapamicina y la inhibición del fenotipo secretor". Gerontología Experimental . 94 : 89–92. doi :10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID 28167236. S2CID 4960885.
- ^ ab Wang R, Yu Z, Sunchu B, Pérez VI (2017). "La rapamicina inhibe el fenotipo secretor de las células senescentes mediante un mecanismo independiente de Nrf2". Envejecimiento celular . 16 (3): 564–574. doi :10.1111/acel.12587. PMC 5418203 . PMID 28371119.
- ^ Arend WP, Malyak M, Guthridge CJ, Gabay C (1998). "Antagonista del receptor de interleucina-1: papel en biología". Revista Anual de Inmunología . 16 : 27–55. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.27. PMID 9597123.
- ^ Moore KW, O'Garra A, de Waal Malefyt R, Vieira P, Mosmann TR (1993). "Interleucina-10". Revista Anual de Inmunología . 11 : 165–90. doi :10.1146/annurev.iy.11.040193.001121. PMID 8386517.
- ^ Neta R, Douches S, Oppenheim JJ (abril de 1986). "La interleucina 1 es un radioprotector". Revista de Inmunología . 136 (7): 2483–5. doi : 10.4049/jimmunol.136.7.2483 . PMID 3512714. S2CID 36193680.
- ^ Dorie MJ, Allison AC, Zaghloul MS, Kallman RF (mayo de 1989). "La interleucina 1 protege contra los efectos letales de la irradiación de ratones pero no tiene ningún efecto sobre los tumores en los mismos animales". Actas de la Sociedad de Biología y Medicina Experimentales . 191 (1): 23–9. doi : 10.3181/00379727-191-42884. PMID 2654945. S2CID 7004908.
- ^ Constine LS, Harwell S, Keng P, Lee F, Rubin P, Siemann D (marzo de 1991). "La interleucina 1 alfa estimula la hematopoyesis pero no la proliferación de células tumorales y protege a los ratones de la irradiación letal de todo el cuerpo". Revista internacional de radiación en oncología, biología, física . 20 (3): 447–56. doi : 10.1016/0360-3016(91)90056-A . PMID 1995530.
- ^ Smith JW, Longo DL, Alvord WG, Janik JE, Sharfman WH, Gause BL, Curti BD, Creekmore SP, Holmlund JT, Fenton RG (marzo de 1993). "Los efectos del tratamiento con interleucina-1 alfa sobre la recuperación de plaquetas después de altas dosis de carboplatino". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 328 (11): 756–61. doi : 10.1056/NEJM199303183281103 . PMID 8437596. S2CID 70718207.
- ^ Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (enero de 2017). "Citocinas proinflamatorias y de señalización de TLR como impulsoras de la tumorigénesis". Citocina . 89 : 127-135. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.021. PMID 26854213.
- ^ Reichert JM (2015). "Anticuerpos a seguir en 2015". mAb . 7 (1): 1–8. doi :10.4161/19420862.2015.988944. PMC 4622967 . PMID 25484055.
- ^ Valente Duarte de Sousa IC (octubre de 2014). "Nuevos enfoques farmacológicos para el tratamiento del acné vulgar". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 23 (10): 1389–410. doi :10.1517/13543784.2014.923401. PMID 24890096. S2CID 19860451.
Otras lecturas
- Verweij CL, Bayley JP, Bakker A, Kaijzel EL (2002). "Regulación específica de alelos de genes de citocinas: expresión monoalélica del gen IL-lA". "Regulación alélica específica de genes de citoquinas: expresión monoalélica del gen IL-1A" . Avances en Medicina y Biología Experimentales. vol. 495, págs. 129–39. doi :10.1007/978-1-4615-0685-0_17. ISBN 978-0-306-46656-4. PMID 11774556.
- Griffin WS, Mrak RE (agosto de 2002). "Interleucina-1 en la génesis, progresión y riesgo de desarrollo de degeneración neuronal en la enfermedad de Alzheimer". Revista de biología de leucocitos . 72 (2): 233–8. doi :10.1189/jlb.72.2.233. PMC 3835694 . PMID 12149413.
- Arend WP (2003). "El equilibrio entre IL-1 e IL-1Ra en la enfermedad". Reseñas de citoquinas y factores de crecimiento . 13 (4–5): 323–40. doi :10.1016/S1359-6101(02)00020-5. PMID 12220547.
- Copeland KF (diciembre de 2005). "Modulación de la transcripción del VIH-1 por citocinas y quimiocinas". Mini Reseñas en Química Medicinal . 5 (12): 1093–101. doi :10.2174/138955705774933383. PMID 16375755.
- Schmidt DR, Kao WJ (enero de 2007). "El papel interrelacionado de la fibronectina y la interleucina-1 en la función de los macrófagos modulada por biomateriales". Biomateriales . 28 (3): 371–82. doi :10.1016/j.biomaterials.2006.08.041. PMID 16978691.
- Huynh-Ba G, Lang NP, Tonetti MS, Salvi GE (abril de 2007). "La asociación del genotipo compuesto de IL-1 con la progresión de la periodontitis y/o los resultados del tratamiento: una revisión sistemática". Revista de Periodoncia Clínica . 34 (4): 305–17. doi :10.1111/j.1600-051X.2007.01055.x. PMID 17378887.
enlaces externos
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .