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CD47

CD47 ( Cluster of Differentiation 47) también conocida como proteína asociada a la integrina (IAP) es una proteína transmembrana que en los humanos está codificada por el gen CD47 . CD47 pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas [5] y se asocia con las integrinas de membrana y también se une a los ligandos trombospondina-1 ( TSP-1 ) y proteína reguladora de señal alfa ( SIRPα ). [6] CD-47 actúa como una señal de "no me comas" para los macrófagos del sistema inmunológico, lo que lo ha convertido en un objetivo terapéutico potencial en algunos cánceres y, más recientemente, para el tratamiento de la fibrosis pulmonar . [7]

El CD47 está involucrado en una variedad de procesos celulares, incluyendo la apoptosis , la proliferación , la adhesión y la migración . Además, desempeña un papel en la secreción de insulina, así como en las respuestas inmunes y angiogénicas . El CD47 se expresa de forma ubicua en las células humanas y se ha descubierto que se sobreexpresa en muchas células tumorales diferentes. [6] [8] También se ha informado de su expresión en tumores cutáneos equinos. [9]

Estructura

El CD47 es un receptor de membrana de 50 kDa que tiene un dominio IgV N-terminal extracelular , cinco dominios transmembrana y una cola intracelular C-terminal corta . Hay cuatro isoformas empalmadas alternativamente del CD47 que difieren solo en la longitud de su cola citoplasmática. [10]

La forma 2 es la forma más ampliamente expresada y se encuentra en todas las células circulantes e inmunitarias. La segunda isoforma más abundante es la forma 4, que se expresa predominantemente en el cerebro y en el sistema nervioso periférico. Solo los queratinocitos expresaron cantidades significativas de la forma 1. Se sabe poco sobre la importancia funcional de este splicing alternativo. Sin embargo, estas isoformas están altamente conservadas entre el ratón y el hombre, lo que sugiere un papel importante para los dominios citoplasmáticos en la función de CD47. [6] [10] [11]

Interacciones

Trombospondina (TSP)

El CD47 es un receptor de alta afinidad para la trombospondina-1 (TSP-1), una glicoproteína secretada que desempeña un papel en el desarrollo vascular y la angiogénesis, y en esta última capacidad la interacción TSP1-CD47 inhibe la señalización del óxido nítrico en múltiples niveles en las células vasculares. [12] La unión de TSP-1 a CD47 influye en varias funciones celulares fundamentales, incluida la migración y adhesión celular, la proliferación celular o apoptosis, y desempeña un papel en la regulación de la angiogénesis y la inflamación. [6]

Proteína reguladora de señales (SIRP)

El CD47 interactúa con la proteína reguladora de señales alfa (SIRPα), un receptor transmembrana inhibidor presente en las células mieloides . La interacción CD47/SIRPα conduce a una señalización bidireccional, lo que da lugar a diferentes respuestas de célula a célula, incluida la inhibición de la fagocitosis , la estimulación de la fusión célula-célula y la activación de las células T. [6] [13] [14]

Integrinas

El CD47 interactúa con varias integrinas de membrana, la más común de las cuales es la integrina α V β 3 . Estas interacciones dan lugar a complejos CD47/integrina que afectan a una variedad de funciones celulares, entre ellas la adhesión, la propagación y la migración. [6] [14]

Función

Células tumorales

Debido a la expresión ubicua de CD47, la señalización difiere según el tipo de célula. Es probable que los socios intracelulares y asociados a la membrana sean cruciales para determinar la respuesta celular de la señalización de CD47.

Proliferación celular

El papel del CD47 en la promoción de la proliferación celular depende en gran medida del tipo de célula, ya que tanto la activación como la pérdida del CD47 pueden provocar una mayor proliferación.

La activación de CD47 con TSP-1 aumenta la proliferación de células de astrocitoma U-87 MG y U373 humanas, pero no de astrocitos normales. Además, los anticuerpos bloqueadores de CD47 inhiben la proliferación de células de astrocitoma no estimuladas, pero no de astrocitos normales. Aunque el mecanismo exacto no está claro, es probable que CD47 promueva la proliferación a través de la vía PI3K/Akt en células cancerosas, pero no en células normales. [15]

La pérdida de CD47 permite la proliferación sostenida de células endoteliales primarias murinas y permite que estas células se reprogramen espontáneamente para formar grupos multipotentes similares a cuerpos embrionarios. La expresión de varios marcadores de células madre , incluido c-Myc , está elevada en células endoteliales sin CD47 y en una línea de células T humanas que carecen de CD47. La activación de CD47 con TSP-1 en células de tipo salvaje inhibe la proliferación y reduce la expresión de factores de transcripción de células madre. [16]

Muerte celular

La ligación de CD47 conduce a la muerte celular en muchas líneas celulares normales y tumorales a través de apoptosis o autofagia . La activación de CD47 induce una rápida apoptosis de las células T. Las células Jurkat y las células mononucleares de sangre periférica ( PBMC ) incubadas con el anticuerpo monoclonal Ad22 dan como resultado la apoptosis en 3 horas. Sin embargo, no se observó apoptosis después del cultivo con otros anticuerpos anti-CD47. La función inductora de apoptosis de CD47 parece depender de la activación de epítopos específicos en el dominio extracelular. [17]

De manera similar, la ligación de CD47 induce rápidamente la apoptosis en las células de leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B. El tratamiento con un dímero de anticuerpo unido por disulfuro induce la apoptosis de las células leucémicas y de la LLC B primarias positivas para CD47 ( MOLT-4 y JOK-1). Además, la administración del anticuerpo prolongó la supervivencia de los ratones SCID implantados con células JOK-1. La inducción de la apoptosis parece estar regulada por la vía del factor inducible por hipoxia 1α ( HIF-1α ). [18]

Las líneas celulares transformadas por RAS MDFB6 y B6ras muestran una pérdida casi completa de la expresión de TSP-1. La activación de CD47 con TSP-1 da como resultado la pérdida de viabilidad en estas células que expresan RAS. Las células afectadas no muestran características de apoptosis sino más bien autofagia, como se observa mediante tinción con naranja de acridina e inmunorreactividad para LC3. [19]

Migración

La migración celular parece ser estimulada universalmente por la ligación y activación de CD47. El papel de CD47 en la migración celular se demostró por primera vez para los neutrófilos , donde los anticuerpos bloqueadores de CD47 inhibieron la transmigración de neutrófilos y monocitos a través del endotelio. Se demostró que estos efectos dependen de las integrinas avb3, que interactúan con CD47 y son activadas por él en la membrana plasmática. [6] [14]

Descubierto originalmente por el grupo de Irving Weissman en la Universidad de Stanford , se ha demostrado que el bloqueo de la función CD47 inhibe la migración y la metástasis en una variedad de modelos tumorales. El bloqueo de CD47 por anticuerpos neutralizantes redujo la migración y la quimiotaxis en respuesta al colágeno IV en células derivadas de melanoma , cáncer de próstata y cáncer de ovario . [20] En un modelo de ratón de mieloma múltiple , la metástasis tumoral al hueso disminuyó en ratones deficientes en CD47 en comparación con los controles de tipo salvaje. [21] En el trabajo dirigido por Mark Chao y Ash Alizadeh, en Stanford , los ratones fueron xenoinjertados con células de linfoma no Hodgkin (NHL) humano ; el bloqueo de la función CD47 con shRNA o anticuerpos condujo a una reducción drástica de la metástasis a los órganos principales. [22]

Células del estroma

Angiogénesis

La pérdida de CD47 promueve la proliferación y aumenta la división asimétrica de las células endoteliales primarias murinas. [16] Además, la activación de CD47 con TSP-1 en células endoteliales cerebrales primarias de ratón de tipo salvaje induce citotoxicidad, que disminuye significativamente en las células endoteliales cerebrales derivadas de ratones knock out para CD47. [23]

La señalización de CD47 puede suprimir la angiogénesis, ya que la activación de TSP-1 inhibió significativamente la migración de células endoteliales y la formación de tubos in vitro. [23] In vivo, las inyecciones de TSP-1 en ratones después de la isquemia de las extremidades traseras inducen una disminución significativa de la recuperación del flujo sanguíneo. [24] El mecanismo de la actividad antiangiogénica de CD47 no se entiende completamente, pero se ha demostrado que la introducción de anticuerpos CD47 y TSP-1 inhibe las respuestas estimuladas por óxido nítrico (NO) tanto en las células musculares lisas endoteliales como vasculares . [12] La señalización de CD47 influye en la vía de la quimiocina SDF-1 , que desempeña un papel en la angiogénesis. [24]

Respuesta inflamatoria

Las interacciones entre el CD47 de las células endoteliales y el SIRPγ de los leucocitos regulan la migración transendotelial (TEM) de las células T en los sitios de inflamación. Los ratones knock out para el CD47 muestran un reclutamiento reducido de células T sanguíneas , así como de neutrófilos y monocitos en áreas de inflamación. [25] El CD47 también funciona como un marcador de identidad en los glóbulos rojos murinos, lo que permite que los glóbulos rojos eviten la fagocitosis. Los glóbulos rojos que carecen del CD47 son rápidamente eliminados del torrente sanguíneo por los macrófagos , un proceso que está mediado por la interacción con el SIRPα. [26] Las células madre hematopoyéticas (HSC) y los progenitores del ratón regulan positivamente transitoriamente el CD47 durante su fase migratoria, lo que reduce la ingestión de macrófagos in vivo. [27]

Las células tumorales también pueden evadir la fagocitosis de los macrófagos mediante la expresión de CD47. [8] El CD47 se expresa en gran medida en las células iniciadoras de tumores de vejiga (T-IC) en comparación con el resto del tumor. El bloqueo de CD47 con un anticuerpo monoclonal da como resultado la ingestión de células de cáncer de vejiga por parte de los macrófagos in vitro. [28] El CD47 también se regula positivamente en leucemias mieloides de ratones y humanos, y la sobreexpresión de CD47 en una línea de leucemia mieloide permite que estas células evadan la fagocitosis. [27]

Secreción de insulina

La señalización del receptor CD47 inhibe la liberación de insulina de las células β pancreáticas humanas y de ratón y puede bloquearse farmacológicamente para aumentar la secreción de insulina en ambos modelos. [29]

Importancia clínica

El CD47 se identificó por primera vez como un antígeno tumoral en el cáncer de ovario humano en la década de 1980. Desde entonces, se ha descubierto que el CD47 se expresa en múltiples tipos de tumores humanos, entre ellos la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el linfoma no Hodgkin (LNH), el mieloma múltiple (MM), el cáncer de vejiga y otros tumores sólidos. [8] El CD47 también se expresa en gran medida en tumores cerebrales pediátricos y adultos. [30]

Los niveles elevados de CD47 permiten que las células cancerosas eviten la fagocitosis a pesar de tener un nivel más alto de calreticulina , la señal profagocítica dominante. [31] Esto se debe a la interacción de la SIRP-α del macrófago con CD47. La interacción de la SIRP-α conduce a la inhibición de la fagocitosis. Por lo tanto, el bloqueo de CD47 con anticuerpos desactiva la señal de "no me comas" y favorece la fagocitosis.

Como posible objetivo farmacológico

La fagocitosis del cáncer mediada por anticuerpos anti-CD47 promueve la activación de linfocitos específicos del cáncer: las células cancerosas muestran proteínas mutantes a las que ahora puede reaccionar el sistema inmunológico. [32] [33] Con base en la actividad significativa en modelos preclínicos y en combinaciones sinérgicas con otros anticuerpos, [34] el anticuerpo anti-CD47 humanizado se está evaluando para el tratamiento de varios tipos de cáncer, por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL) [35] , linfoma de derrame primario [36] y leucemia mieloide aguda (AML). [37]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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