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8-Oxo-2'-desoxiguanosina

La 8-oxo-2'-desoxiguanosina ( 8-oxo-dG ) es un derivado oxidado de la desoxiguanosina . El 8-Oxo-dG es uno de los principales productos de la oxidación del ADN . [1] Las concentraciones de 8-oxo-dG dentro de una célula son una medida del estrés oxidativo .

en el ADN

Epitelio colónico de un ratón que no está sometido a tumorigénesis colónica (A) y de un ratón que está sometido a tumorigénesis colónica (B). Los núcleos celulares se tiñen de azul oscuro con hematoxilina (para el ácido nucleico) y de marrón con inmunotinción para 8-oxo-dG. El nivel de 8-oxo-dG se calificó en los núcleos de las células de las criptas del colon en una escala de 0 a 4. Los ratones que no experimentaron tumorigénesis tenían 8-oxo-dG en las criptas en los niveles 0 a 2 (el panel A muestra el nivel 1), mientras que los ratones que progresaban a tumores de colon tenían 8-oxo-dG en las criptas de colon en los niveles 3 a 4 (el panel B muestra el nivel 4). La tumorigénesis se indujo añadiendo desoxicolato a la dieta del ratón para dar un nivel de desoxicolato en el colon del ratón similar al nivel en el colon de humanos con una dieta rica en grasas. [2] Las imágenes fueron tomadas a partir de microfotografías originales.

Los niveles de daños en el ADN en estado estacionario representan el equilibrio entre la formación y la reparación. Swenberg et al. [3] midieron las frecuencias promedio de daños al ADN endógeno en estado estacionario en células de mamíferos. El daño oxidativo del ADN más frecuente normalmente presente en el ADN es el 8-oxo-dG, que ocurre con una frecuencia promedio de 2400 por célula.

Cuando el 8-oxo-dG es inducido por un agente que daña el ADN, se repara rápidamente. Por ejemplo, el 8-oxo-dG aumentó 10 veces en el hígado de ratones sometidos a radiación ionizante , pero el exceso de 8-oxo-dG se eliminó rápidamente con una vida media de 11 minutos. [4]

Según lo revisado por Valavanidis et al. [5] Los niveles elevados de 8-oxo-dG en un tejido pueden servir como biomarcador de estrés oxidativo. También observaron que con frecuencia se encuentran niveles elevados de 8-oxo-dG durante la carcinogénesis .

En la figura que se muestra en esta sección, el epitelio colónico de un ratón con una dieta normal tiene un nivel bajo de 8-oxo-dG en sus criptas colónicas (panel A). Sin embargo, un ratón que probablemente esté experimentando tumorigénesis colónica (debido al desoxicolato agregado a su dieta [2] ) tiene un alto nivel de 8-oxo-dG en su epitelio colónico (panel B). El desoxicolato aumenta la producción intracelular de oxígeno reactivo, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo, [6] [7] y esto conduce a la tumorigénesis y la carcinogénesis . De 22 ratones alimentados con una dieta suplementada con desoxicolato , 20 (91%) desarrollaron tumores de colon después de 10 meses de dieta, y los tumores en 10 de estos ratones (45% de los ratones) incluyeron un adenocarcinoma (cáncer). [2]

envejeciendo

El 8-oxo-dG aumenta con la edad en el ADN de los tejidos de los mamíferos. [8] El 8-oxo-dG aumenta tanto en el ADN mitocondrial como en el ADN nuclear con la edad. [9] Fraga et al. [10] estimaron que en el riñón de rata, por cada 54 residuos de 8-oxo-dG reparados, un residuo permanece sin reparar. (Ver también la teoría del envejecimiento sobre el daño al ADN ).

En carcinogénesis

El aumento del estrés oxidativo inactiva temporalmente la enzima OGG1 (oxoguanina glicosilasa) en sitios con 8-oxo-dG, que recluta el factor de transcripción NFkB en las secuencias de ADN promotoras de genes inflamatorios y activa la expresión genética , induciendo mecanismos de inmunidad innata que contribuyen a la carcinogénesis pulmonar. . [11]

Valavanidis et al. [5] señalaron que el daño oxidativo del ADN, como el 8-oxo-dG, probablemente contribuye a la carcinogénesis mediante dos mecanismos. El primer mecanismo implica la modulación de la expresión genética, mientras que el segundo se produce mediante la inducción de mutaciones.

En personas con infección crónica por el virus de la hepatitis C , el aumento de la expresión de 8-oxo-dG es un factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma hepatocelular . [12] [13]

Alteraciones epigenéticas

La alteración epigenética , por ejemplo mediante la metilación de islas CpG en una región promotora de un gen, puede reprimir la expresión del gen (ver metilación del ADN ). En general, la alteración epigenética puede modular la expresión génica. Según lo revisado por Bernstein y Bernstein, [14] la reparación de varios tipos de daños en el ADN puede, con baja frecuencia, dejar restos de los diferentes procesos de reparación y, por tanto, provocar alteraciones epigenéticas. El 8-Oxo-dG se repara principalmente mediante reparación por escisión de base (BER). [15] Li et al. [16] revisaron estudios que indican que una o más proteínas BER también participan en alteraciones epigenéticas que involucran metilación, desmetilación del ADN o reacciones acopladas a la modificación de histonas. Nishida et al. [17] examinaron los niveles de 8-oxo-dG y también evaluaron la metilación del promotor de 11 genes supresores de tumores (TSG) en 128 muestras de biopsia de hígado. Estas biopsias se tomaron de pacientes con hepatitis C crónica, una enfermedad que provoca daños oxidativos en el hígado. Entre los 5 factores evaluados, sólo los niveles elevados de 8-oxo-dG estuvieron altamente correlacionados con la metilación del promotor de los TSG (p<0,0001). Esta metilación del promotor podría haber reducido la expresión de estos genes supresores de tumores y contribuido a la carcinogénesis .

mutagénesis

Yasui et al. [18] examinaron el destino de 8-oxo-dG cuando este derivado oxidado de desoxiguanosina se insertó en el gen de la timidina quinasa en un cromosoma dentro de células linfoblastoides humanas en cultivo. Insertaron 8-oxo-dG en aproximadamente 800 células y pudieron detectar los productos que se produjeron después de la inserción de esta base alterada, según lo determinado a partir de los clones producidos después del crecimiento de las células. 8-Oxo-dG se restauró a G en el 86% de los clones, lo que probablemente refleja una reparación por escisión de base precisa o una síntesis de translesión sin mutación. Se produjeron transversiones de G:C a T:A en el 5,9% de los clones, deleciones de una sola base en el 2,1% y transversiones de G:C a C:G en el 1,2%. En conjunto, estas mutaciones más comunes sumaron el 9,2% del 14% de las mutaciones generadas en el sitio de inserción de 8-oxo-dG. Entre las otras mutaciones en los 800 clones analizados, también hubo 3 deleciones más grandes, de tamaños de 6, 33 y 135 pares de bases. Por lo tanto, si no se repara, el 8-oxo-dG puede causar directamente mutaciones frecuentes, algunas de las cuales pueden contribuir a la carcinogénesis .

En la formación de la memoria

Dos revisiones [19] [20] resumen la gran cantidad de evidencia, reportada en gran medida entre 1996 y 2011, sobre el papel crítico y esencial de las ROS en la formación de la memoria . Un conjunto de evidencia adicional reciente indica que tanto la formación como el almacenamiento de la memoria dependen de modificaciones epigenéticas en las neuronas, incluidas alteraciones en la metilación del ADN neuronal . [21] [22] Los dos cuerpos de información sobre la formación de la memoria parecen estar conectados en 2016 por el trabajo de Zhou et al, [23] quienes demostraron que el 8-oxo-dG, un producto importante de la interacción de ROS con el ADN, [ 24] [25] tiene un papel central en la desmetilación del ADN epigenético .

La activación de la transcripción de algunos genes por factores de transcripción depende de la presencia de 8-oxo-dG en las regiones promotoras y de su reconocimiento por la glicosilasa reparadora del ADN OGG1. [26] [25]

Según lo revisado por Duke et al., la metilación y desmetilación del ADN de las neuronas se ven alteradas por la actividad neuronal. Las metilaciones y desmetilaciones activas del ADN son necesarias para la plasticidad sináptica , se modifican mediante experiencias y son necesarias para la formación y el mantenimiento de la memoria. [27]

En los mamíferos, las ADN metiltransferasas (que añaden grupos metilo a las bases del ADN) exhiben una fuerte preferencia de secuencia por las citosinas dentro de la secuencia de ADN particular citosina-fosfato-guanina ( sitios CpG ). [28] En el cerebro del ratón, el 4,2% de todas las citosinas están metiladas, principalmente en el contexto de los sitios CpG, formando 5mCpG. [29] La mayoría de los sitios 5mCpG hipermetilados aumentan la represión de genes asociados. [29] Como lo muestran Zhou et al., [23] e ilustrado a continuación, la oxidación de la guanina en el sitio CpG metilado para formar 5mCp-8-oxo-dG es el primer paso en la desmetilación.

El complejo 8-oxo-dG con OGG1 probablemente tenga un papel importante en facilitar miles de desmetilaciones rápidas de citosinas metiladas en sitios CpG durante la formación de la memoria y desmetilaciones adicionales (durante un período de semanas) durante la consolidación de la memoria . Como lo mostraron en 2016 Halder et al. [30] utilizando ratones, y en 2017 por Duke et al. [27] utilizando ratas, cuando se aplica un condicionamiento de miedo contextual a los roedores, lo que provoca la formación de una memoria a largo plazo especialmente fuerte , en cuestión de horas se producen miles de metilaciones y desmetilaciones en las neuronas de la región del cerebro del hipocampo. Como se muestra en las ratas, el 9,2% de los genes de las neuronas del hipocampo de rata están metilados diferencialmente. En ratones, examinados 4 semanas después del acondicionamiento, las metilaciones y desmetilaciones del hipocampo se revirtieron (el hipocampo es necesario para formar recuerdos, pero los recuerdos no se almacenan allí), mientras que se produjo una metilación y desmetilación diferencial sustancial de CpG en las neuronas corticales durante el mantenimiento de la memoria. Había 1.223 genes metilados diferencialmente en la corteza cingulada anterior de ratones cuatro semanas después del condicionamiento de miedo contextual. Cuando se producen desmetilaciones, la oxidación de la guanina en el sitio CpG para formar 8-oxo-dG es un primer paso importante. [23]

La desmetilación en sitios CpG requiere 8-oxo-dG

Inicio de la desmetilación del ADN en un sitio CpG . En las células somáticas adultas, la metilación del ADN ocurre típicamente en el contexto de los dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina -pG o 5mCpG. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden atacar la guanina en el sitio del dinucleótido, formando 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) y dando como resultado un sitio de dinucleótido de 5mCp-8-OHdG. La enzima reparadora de escisión de bases OGG1 se dirige a 8-OHdG y se une a la lesión sin escisión inmediata. OGG1, presente en un sitio de 5mCp-8-OHdG, recluta TET1 y TET1 oxida el 5mC adyacente al 8-OHdG. Esto inicia la desmetilación de 5 mC. [23]
Desmetilación de 5-metilcitosina (5 mC) en el ADN de las neuronas. Como se revisó en 2018, [31] en las neuronas cerebrales, la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) oxida 5mC para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC). En pasos sucesivos, las enzimas TET hidroxilan aún más 5hmC para generar 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). La timina-ADN glicosilasa (TDG) reconoce las bases intermedias 5fC y 5caC y escinde el enlace glicosídico dando como resultado un sitio apirimidínico ( sitio AP ). En una vía de desaminación oxidativa alternativa, 5hmC puede ser desaminado oxidativamente mediante desaminasas del complejo de edición de ARNm de citidina desaminasa/apolipoproteína B inducida por actividad (AID/APOBEC) para formar 5-hidroximetiluracilo (5hmU) o 5mC puede convertirse en timina (Thy). 5hmU puede escindirse mediante TDG, uracilo-ADN glicosilasa 1 monofuncional selectiva de cadena única ( SMUG1 ), ADN glicosilasa 1 similar a Nei ( NEIL1 ) o proteína de unión a metil-CpG 4 ( MBD4 ). Los sitios AP y los desajustes T:G se reparan luego mediante enzimas reparadoras por escisión de bases (BER) para producir citosina (Cyt).

TET1 es una enzima clave implicada en la desmetilación de 5mCpG. Sin embargo, TET1 sólo es capaz de actuar sobre 5mCpG si una ROS ha actuado primero sobre la guanina para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG o su tautómero 8-oxo-dG), lo que da como resultado un 5mCp-8- Dinucleótido OHdG (ver la primera figura de esta sección). [23] Después de la formación de 5mCp-8-OHdG, la enzima reparadora de escisión de bases OGG1 se une a la lesión de 8-OHdG sin escisión inmediata. La adherencia de OGG1 al sitio 5mCp-8-OHdG recluta TET1 , lo que permite que TET1 oxide los 5mC adyacentes a 8-OHdG, como se muestra en la primera figura de esta sección. Esto inicia la vía de desmetilación que se muestra en la segunda figura de esta sección.

La expresión alterada de proteínas en las neuronas, controlada por la desmetilación de los sitios CpG dependiente de 8-oxo-dG en los promotores de genes dentro del ADN de las neuronas, es fundamental para la formación de la memoria. [32]

Ver también

Referencias

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