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Toxicidad del tolueno

La toxicidad del tolueno se refiere a los efectos nocivos causados ​​por el tolueno en el cuerpo.

Metabolismo en humanos

Aunque una cantidad significativa de tolueno , entre el 25% y el 40%, se exhala sin cambios a través de los pulmones, una proporción mayor se metaboliza y excreta a través de otras vías. La ruta principal del metabolismo del tolueno es la hidroxilación a alcohol bencílico por miembros de la superfamilia del citocromo P450 (CYP). [1] Hay cinco CYP que son importantes en el metabolismo del tolueno: CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2E1 , CYP2C8 y CYP1A1 . [2] Los primeros cuatro parecen estar involucrados en la hidroxilación del tolueno a alcohol bencílico. CYP2E1 parece ser la enzima principal en la hidroxilación del tolueno, lo que representa aproximadamente el 44% del metabolismo del tolueno; [1] sin embargo, existe una gran variabilidad étnica; en la población finlandesa, por ejemplo, la enzima principal es CYP2B6 . CYP2E1 cataliza la formación de alcohol bencílico y p-cresol, [1] [2] mientras que CYP2B6 produce comparativamente poco p-cresol . [2]

Se cree que en los seres humanos, el alcohol bencílico se metaboliza a benzaldehído por CYP en lugar de la alcohol deshidrogenasa ; [3] sin embargo, esta creencia no parece ser universal. [4] [5] El benzaldehído a su vez se metaboliza a ácido benzoico , principalmente por la aldehído deshidrogenasa mitocondrial-2 (ALDH-2), mientras que solo un pequeño porcentaje es metabolizado por la ALDH-1 citosólica. [5]

El ácido benzoico se metaboliza a benzoil glucurónido o ácido hipúrico . [4] [6] El benzoil glucurónido se produce por la reacción del ácido benzoico con el ácido glucurónico, que representa el 10-20% de la eliminación del ácido benzoico. El ácido hipúrico también se conoce como benzoilglicina y se produce a partir del ácido benzoico en dos pasos: primero, el ácido benzoico se convierte en benzoil-CoA por la enzima benzoil-CoA sintasa; luego, el benzoil-CoA se convierte en ácido hipúrico por la benzoil-CoA:glicina N-aciltransferasa. [7] El ácido hipúrico es el principal metabolito urinario del tolueno. [4]

La hidroxilación del anillo a cresoles es una vía menor en el metabolismo del tolueno. La mayor parte del cresol se excreta sin cambios en la orina; sin embargo, parte del p-cresol y del o-cresol se excreta como un conjugado. Los estudios en ratas han demostrado que el p-cresol se conjuga principalmente con glucurónido para producir p-cresilglucurónido, aunque esto puede no ser aplicable a los seres humanos. [8] El o-cresol parece excretarse casi sin cambios en la orina o como conjugado de glucurónido o sulfato. [9] Parece haber cierta controversia sobre si el m-cresol se produce como un metabolito del tolueno o no. [4] [10]

Influencias ambientales

Cuando se produce exposición al tolueno, suele haber exposición simultánea a otras sustancias químicas. [4] A menudo, la exposición al tolueno se produce junto con el benceno y, dado que, hasta cierto punto, son metabolizados por las mismas enzimas, las concentraciones relativas determinarán su tasa de eliminación. [4] Por supuesto, cuanto más tiempo tarde en eliminarse el tolueno, es probable que cause más daño.

Los hábitos de consumo de alcohol y tabaco de las personas expuestas al tolueno determinarán parcialmente la eliminación del mismo. Los estudios han demostrado que incluso una cantidad moderada de consumo agudo de etanol puede reducir significativamente la distribución o eliminación del tolueno de la sangre, lo que da lugar a una mayor exposición tisular. [11] Otros estudios han demostrado que el consumo crónico de etanol puede mejorar el metabolismo del tolueno a través de la inducción de CYP2E1. [12] Se ha demostrado que fumar mejora la tasa de eliminación del tolueno del cuerpo, tal vez como resultado de la inducción enzimática. [13]

La dieta también puede influir en la eliminación del tolueno. Se ha demostrado que tanto una dieta baja en carbohidratos como el ayuno inducen la CYP2E1 y, como resultado, aumentan el metabolismo del tolueno. [12] Una dieta baja en proteínas puede disminuir el contenido total de CYP y, por lo tanto, reducir la tasa de eliminación del fármaco. [12]

Medida de exposición

El ácido hipúrico se ha utilizado durante mucho tiempo como indicador de la exposición al tolueno; [14] sin embargo, parece haber algunas dudas sobre su validez. [15] Existe una producción endógena significativa de ácido hipúrico por parte de los seres humanos; que muestra una variación inter e intraindividual influenciada por factores como la dieta, el tratamiento médico, el consumo de alcohol , etc. [15] Esto sugiere que el ácido hipúrico puede ser un indicador poco confiable de la exposición al tolueno. [15] [16] Se ha sugerido que el ácido hipúrico urinario, el marcador tradicional de la exposición al tolueno, simplemente no es lo suficientemente sensible para separar a los expuestos de los no expuestos. [17] Esto ha llevado a la investigación de otros metabolitos como marcadores de la exposición al tolueno. [16]

El o -cresol urinario puede ser más confiable para el biomonitoreo de la exposición al tolueno porque, a diferencia del ácido hipúrico , el o -cresol no se encuentra en niveles detectables en sujetos no expuestos. [16] El o-cresol puede ser un marcador menos sensible de la exposición al tolueno que el ácido hipúrico. [18] La excreción de o-cresol puede ser un método poco confiable para medir la exposición al tolueno porque el o-cresol representa <1% de la eliminación total de tolueno. [14]

El ácido bencilmercaptúrico , un metabolito menor del tolueno, se produce a partir del benzaldehído . [19] En años más recientes, estudios han sugerido el uso del ácido bencilmercaptúrico urinario como el mejor marcador para la exposición al tolueno, porque: no se detecta en sujetos no expuestos; es más sensible que el ácido hipúrico a bajas concentraciones; no se ve afectado por comer o beber; puede detectar la exposición al tolueno hasta aproximadamente 15 ppm ; y muestra una mejor relación cuantitativa con el tolueno que el ácido hipúrico o el o -cresol . [20] [21]

Efectos de la exposición a largo plazo

Los efectos adversos graves en el comportamiento suelen estar asociados con la exposición ocupacional crónica [22] y el abuso de tolueno relacionado con la inhalación deliberada de disolventes . [23] La exposición a largo plazo al tolueno suele estar asociada con efectos como: síndrome psicoorgánico ; [24] anomalía del potencial evocado visual (PEV); [24] polineuropatía tóxica , disfunciones cerebelosas , cognitivas y piramidales ; [23] [24] atrofia óptica ; trastornos auditivos [25] [26] y lesiones cerebrales . [23]

Los efectos neurotóxicos del uso a largo plazo (en particular las abstinencia repetidas ) de tolueno pueden causar temblores posturales al regular a la baja los receptores GABA dentro de la corteza cerebelosa . [23] El tratamiento con agonistas de GABA como las benzodiazepinas proporciona cierto alivio del temblor y la ataxia inducidos por tolueno . [23] Una alternativa al tratamiento farmacológico es la talamotomía del núcleo intermedio ventral (VIM) . [23] Los temblores asociados con el abuso de tolueno no parecen ser un síntoma transitorio, sino un síntoma irreversible y progresivo que continúa después de que se ha descontinuado el abuso de solventes. [23]

Hay algunas evidencias de que la exposición a niveles bajos de tolueno puede causar alteraciones en la diferenciación de las células precursoras de los astrocitos . [27] Esto no parece ser un riesgo importante para los adultos; sin embargo, la exposición de mujeres embarazadas al tolueno durante etapas críticas del desarrollo fetal podría causar graves alteraciones en el desarrollo neuronal. [27]

Referencias

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