Las proteínas de la membrana nuclear interna ( proteínas INM ) son proteínas de membrana que están incrustadas o asociadas con la membrana interna de la envoltura nuclear . Hay alrededor de 60 proteínas INM, la mayoría de las cuales están pobremente caracterizadas con respecto a la estructura y función. [2] Entre las pocas proteínas INM bien caracterizadas se encuentran el receptor de la lámina B (LBR), el polipéptido asociado a la lámina 1 (LAP1), el polipéptido asociado a la lámina-2 (LAP2), la emerina y MAN1 .
Se han identificado varias proteínas de membrana nuclear integral de diferente tamaño y estructura. [3] Se propone que comparten algunas características estructurales con respecto a los dominios nucleoplásmicos y los dominios liposolubles. Algunas proteínas INM contienen estructuras de dominios proteicos comunes y, por lo tanto, se pueden clasificar en familias de dominios proteicos conocidas. Estas incluyen las familias de dominios LEM, SUN y KASH . Los miembros de la familia de dominios LEM desempeñan un papel en la organización de la cromatina [ cita requerida ] . Los dominios SUN y KASH participan en la unión del citoesqueleto y el nucleoesqueleto a través del complejo LINC . [4]
Las láminas y la cromatina que se encuentran en la envoltura nuclear se organizan con la ayuda de proteínas incrustadas en el INM. [5] Las proteínas INM también ayudan en la organización de los complejos de poros nucleares (NPC). La proteína mPom121 está dirigida al INM y es necesaria para la formación de NPC. [3] Las proteínas que contienen el dominio LEM, como emerin, LAP2β y MAN1, parecen tener varias funciones. Interactúan con el factor de barrera a la autointegración (BAF). [6] y ayudan a reprimir la expresión génica , tanto mediante la unión de regiones genómicas específicas a la periferia nuclear como mediante la interacción con la histona desacetilasa (HDAC) 3. [7]
Hay varias proteínas asociadas con la membrana nuclear interna . Es probable que la mayoría de ellas también estén asociadas con la lámina nuclear . Algunas pueden interactuar directamente con la lámina nuclear, y algunas pueden estar asociadas con ella a través de proteínas de andamiaje . [3] Todas las proteínas INM están dispuestas de tal manera que sus extremos N están orientados hacia el nucleoplasma y son el objetivo de varias quinasas. [8] Se sintetizan en uno de tres lugares; en el citoplasma, el RE citoplasmático o la membrana nuclear externa . Todas requieren localización en el INM. [4] Dado que la membrana nuclear externa es continua con el retículo endoplasmático, es posible que las proteínas de la membrana nuclear interna se traduzcan en el retículo endoplasmático rugoso , por lo que las proteínas se mueven hacia el núcleo por difusión lateral a través de un poro nuclear . [3] En este modelo, las proteínas se difunden libremente desde el RE a la membrana nuclear interna, donde la asociación con la lámina nuclear o la cromatina las inmoviliza. [9] Una señal de localización nuclear no es suficiente para dirigir una proteína al INM, y el dominio N-terminal de LBR no puede translocarse al lumen nuclear si su tamaño aumenta de 22 a aproximadamente 70 kDa, lo que respalda esta opinión. [10] La opinión actual es que las proteínas INM sintetizadas en el citoplasma se transportan al INM a través de complejos de poros nucleares (NPC). [4]
Se ha propuesto que las proteínas modificadoras/que se unen a la cromatina y que se encuentran incrustadas en la membrana nuclear interna pueden ser fundamentales para determinar la identidad de las células recién diferenciadas. Los dominios nucleoplásmicos de dichas proteínas pueden interactuar con la cromatina para crear un andamiaje y restringir la conformación de los cromosomas en tres dimensiones. Dichas proteínas de la membrana nuclear interna (INM) pueden funcionar simplemente restringiendo el movimiento de la cromatina unida, reclutando proteínas remodeladoras de la cromatina o mediante la actividad enzimática inherente. Las interacciones INM:cromatina hacen que algunos segmentos de la cromatina estén más expuestos al nucleoplasma que otros.
Una vez que se han establecido las interacciones INM:cromatina tras la formación de la envoltura nuclear, las proteínas nucleares solubles pueden unirse a los segmentos cromosómicos expuestos. Dichas proteínas podrían incluir enzimas que modifican las histonas (como las metilasas y las acetilasas), que actúan para alterar la conformación tridimensional de la cromatina, así como proteínas de unión al ADN (como las helicasas, las girasas y los factores de transcripción) que participan en el desenrollado/enrollado del ADN y/o en el reclutamiento de la holoenzima ARN polimerasa. Esto promoverá la transcripción de algunos genes y regulará a la baja o impedirá la transcripción de otros. Por lo tanto, el andamiaje nuclear impone límites a los genes que pueden y no pueden expresarse dentro de una célula determinada y, por lo tanto, puede servir de base para la identidad celular.
Una vez que se han sintetizado todas las proteínas reguladoras, etc., y se ha establecido el andamiaje, la célula ha alcanzado su propio perfil de expresión específico. Esto le permite sintetizar enzimas y receptores específicos de la célula característicos de su función particular. Se predice que el andamiaje nuclear será relativamente permanente para un tipo de célula determinado, pero la inducción de una vía de señalización (por unión de ligando, contacto célula:célula o algún otro mecanismo) puede cambiar temporalmente el perfil de expresión. Cuando dicha señal cambia la expresión de genes que codifican INM o enzimas modificadoras de la cromatina, puede inducir la diferenciación en un tipo celular diferente. Por lo tanto, la teoría del andamiaje nuclear predice que la división celular simétrica ocurre cuando una célula hija contiene el mismo complemento de INM que la célula madre. Por el contrario, se espera que la división celular asimétrica dé como resultado células madre e hija con diferentes perfiles de INM.
Se espera que el perfil INM de células estrechamente relacionadas (p. ej., células T colaboradoras CD4+ TH1 y TH2) sea más similar que el de las células que están más distantemente relacionadas (p. ej., células T y células B). Se espera que el grado de complementariedad de INM sea aproximadamente proporcional al grado de parentesco (p. ej., el % de complementariedad con las células T colaboradoras TH1 será: TH2 > CD8+ > célula B > eritrocito > cardiomiocito). Algunas células que están muy estrechamente relacionadas pueden tener INM similares, pero los cambios transitorios en la expresión (p. ej., en respuesta a señales extracelulares) podrían posiblemente conducir a cambios más permanentes en el perfil de expresión al alterar las tasas de transcripción de enzimas modificadoras de cromatina, moduladores transcripcionales u otras proteínas reguladoras.
Las modificaciones postraduccionales de las proteínas INM desempeñan un papel fundamental en su modulación funcional. Por ejemplo, el receptor de lámina B, el polipéptido asociado a la lámina 1 y el polipéptido asociado a la lámina 2 son objetivos de diferentes proteínas quinasas . [8] La fosforilación de los residuos de arginina y serina controla la interacción del LBR con otras subunidades del complejo LBR y se propuso que modulaba la interacción con la cromatina. [12]
La amplia gama de enfermedades que involucran láminas y sus proteínas asociadas de la membrana nuclear interna se denominan colectivamente laminopatías. [13] Las mutaciones en el gen EDM , que codifica la proteína INM emerina , pueden ser la causa de la distrofia muscular de Emery - Dreifuss ligada al cromosoma X. [2] Como las mutaciones en las láminas causan la forma autosómica dominante de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss, y se sabe que las láminas y la emerina interactúan, se ha planteado la hipótesis de que la enfermedad muscular es causada por un defecto estructural en la envoltura nuclear provocado por la disfunción en una de estas proteínas. [1] Las mutaciones en el gen LBR , que codifica el receptor de lamina B, causan la anomalía de Pelger-Hüet . [14]
Las células tumorales suelen presentar una estructura nuclear aberrante, que los patólogos utilizan en el diagnóstico. Como los cambios en la envoltura nuclear corresponden a cambios funcionales en el núcleo, los cambios morfológicos en el núcleo pueden estar involucrados en la carcinogénesis . Las funciones reguladoras de las proteínas de la membrana nuclear interna sugieren firmemente esta posibilidad. [15]