La inmunopsiquiatría, según Pariante, es una disciplina que estudia la conexión entre el cerebro y el sistema inmunológico. Se diferencia de la psiconeuroinmunología al postular que las conductas y las emociones están regidas por mecanismos inmunológicos periféricos. La depresión , por ejemplo, se considera un mal funcionamiento del sistema inmunológico .
Desde finales del siglo XIX, los científicos y los médicos han notado un posible vínculo entre el sistema inmunológico y los trastornos psiquiátricos. [1] [2] [3] En 1876, Alexandar Rosenblum, y más tarde en la década de 1880, el Dr. Julius Wagner-Jauregg , observaron que los pacientes con neurosífilis, sífilis que se había propagado al sistema nervioso, tenían menos síntomas de psicosis después de contraer malaria. [3] Luego, a partir de la década de 1920, Karl Menninger observa cómo muchos pacientes que se recuperan o se recuperan de la gripe tienen una psicosis similar a la observada en pacientes con esquizofrenia. [1] Luego, Moritz Tramer informa cómo la esquizofrenia está asociada con un niño que nace en los meses de invierno o primavera (cuando la gripe se contrae con mayor frecuencia). [1] Más tarde, en la década de 1980, se realizan muchas investigaciones que asocian mayores tasas de esquizofrenia en pacientes con antecedentes de infección prenatal, posnatal y, especialmente, infecciones del sistema nervioso central infantil. [1] [4]
En la medicina moderna, William Osler proporciona una documentación temprana de la asociación entre la inflamación y los cambios en el estado de ánimo y la motivación. En su libro de 1892, "Los principios y la práctica de la medicina", observó que los pacientes clínicos con septicemia progresiva mostraban "delirio temprano y marcada postración mental y apatía". [2]
En 1988, mientras estudiaba animales, Benjamin Hart acuñó el término "conducta de enfermedad" para describir el estado de "somnolencia, depresión o inactividad" y la disminución de la motivación para moverse que mostraban los animales enfermos. [2] Un estudio previo de 1979, realizado por MJ Murry, encontró un aumento de la mortalidad cuando los animales eran alimentados a la fuerza después de reducir su ingesta de alimentos en respuesta a una infección bacteriana, lo que sugiere que estos cambios desempeñaban un papel esencial en la lucha contra la infección. [2]
A mediados de los años 90, las investigaciones sobre la similitud entre el comportamiento de los animales enfermos y las personas con depresión dieron lugar a cada vez más estudios que mostraban niveles elevados de citocinas proinflamatorias entre las personas con depresión. Muchos de estos primeros estudios sobre el comportamiento de los enfermos mostraron diferencias significativas en las numerosas citocinas proinflamatorias, lo que reavivó el interés por el papel que desempeña el sistema inmunitario en los trastornos psiquiátricos. [2]
La teoría moderna de inmunopsiquiatría ahora se centra en alguna variación de este modelo de cómo el entorno conduce a cambios biológicos que afectan al sistema inmunológico periférico y luego afectan la mente, el estado de ánimo, el comportamiento y la respuesta al tratamiento psiquiátrico. [3] El estrés conduce al procesamiento por parte del sistema nervioso simpático que libera catecolaminas (dopamina y norepinefrina) que aumentan el número de monocitos, que responden a señales inflamatorias ( DAMPS/MAMP ), lo que provoca la liberación de citocinas proinflamatorias , que luego llegan al cerebro y conducen a cambios en el metabolismo de los neurotransmisores, la señalización neuronal y, en última instancia, el comportamiento.
Las citocinas proinflamatorias alteran el metabolismo de los neurotransmisores y se ha documentado que tienen como efecto la disminución de los niveles de serotonina, el aumento de la actividad de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) (que normalmente cataboliza el triptófano y, en consecuencia, disminuye la síntesis de serotonina), el aumento de los niveles de quinurenina (lo que conduce a una disminución de la liberación de glutamato y dopamina), la disminución de la dopamina, así como la disminución de los niveles de expresión de la tirosina hidroxilasa (que es necesaria para producir dopamina), el aumento de los niveles de ácido quinolínico , lo que conduce a una mayor activación del receptor NMDA y estrés oxidativo que conduce a la excitotoxicidad y la neurodegeneración. [6]
Además, las citocinas interferón alfa e IL-6 pueden provocar reducciones reversibles en los niveles cerebrales de tetrahidrobiopterina (utilizada en las vías de síntesis de serotonina, dopamina y noradrenalina). Sin embargo, la inhibición de la óxido nítrico sintasa , uno de los efectos secundarios del interferón alfa, puede provocar una reversión de esta disminución de la tetrahidrobiopterina. [6]
La microglía produce la mayor cantidad de citocinas de todas las células del cerebro, responde al estrés y es probable que sea importante en la respuesta al estrés, ya que se ha descubierto que su densidad aumenta (pero su número total disminuye) en diferentes partes del cerebro de personas que se suicidaron con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y esquizofrenia. [6]
A nivel molecular, las citocinas afectan el metabolismo del glutamato en el sistema nervioso y pueden provocar cambios estructurales que afecten a la microglía, similares a los que se observan en pacientes deprimidos. [6] El TNF-alfa y la IL-1, a través del estrés oxidativo mediante una mayor liberación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, perjudican la recaptación y el transporte de glutamato por las células gliales, lo que aumenta la liberación de glutamato por los astrocitos y la microglía, lo que conduce a un estado excitotóxico. Esta pérdida de oligodendrocitos (los astrocitos y la microglía mencionados anteriormente) es un marcador clave en el análisis estructural de los cerebros de las poblaciones de pacientes deprimidos. [6]
El hipocampo ayuda a regular la secreción de cortisol del eje HPA y tiene la mayor cantidad de receptores de glucocorticoides en el cerebro. [8] Esto lo hace especialmente sensible al estrés y a los aumentos de cortisol relacionados con el estrés. Además, la respuesta neuroendocrina del eje HPA se ve afectada por la regulación de la expresión del receptor de glucocorticoides en las diferentes regiones del cerebro. Y múltiples estudios han demostrado que "la respuesta al estrés del eje HPA alterada se asocia con un mayor riesgo de psicopatología", como en el estudio de células cerebrales humanas, recolectadas post mortem, el ARNm se recolectó en pacientes que se habían suicidado con antecedentes o sin antecedentes de estrés en la primera infancia y reveló cambios epigenéticos significativos en la expresión del receptor de glucocorticoides.
Los pacientes con niveles elevados de citocinas inflamatorias crónicas (como aquellos con hepatitis C crónica y otros sometidos a inyecciones de interferón-alfa) causan cambios en los receptores de glucocorticoides y la liberación de cortisol similares a los pacientes con depresión mayor. Ambos presentan una pérdida del ritmo normal de secreción de cortisol a lo largo del día, y ambos muestran una pérdida de receptores de glucocorticoides funcionales que de otra manera disminuirían la inflamación en el cuerpo. [6]
Tras los estudios de pacientes con inflamación crónica significativa, como los que se someten a terapia con interferón alfa para la hepatitis C, que muestran una asociación con síntomas depresivos, de forma similar a la "conducta de enfermedad" de Osler, se han realizado más estudios sobre el trastorno depresivo mayor y su vínculo con la inflamación. [2] Ha habido muchos estudios que infieren un vínculo entre la inflamación y el trastorno depresivo mayor a partir de la correlación de los niveles de citocinas en la sangre, la correlación de los genes vinculados a la inflamación con la respuesta al tratamiento y los cambios en las citocinas con la terapia antidepresiva.
Muchos estudios que investigan el papel del sistema inmunológico en pacientes con trastorno depresivo mayor encontraron que dichos pacientes tenían una actividad celular inmune disminuida de células asesinas naturales y linfocitos a pesar de tener niveles elevados confiables de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-alfa y proteína C reactiva). [2] [6] La depresión también se asocia con una disminución en las células T reguladoras que secretan IL-10 antiinflamatoria y TGF-beta. [6] Diferentes estudios han demostrado que las personas con depresión también tienen niveles circulantes más bajos de IL-10, TGF-beta, además de los niveles elevados mencionados de IL-6 proinflamatoria en su torrente sanguíneo. [6]
Los antidepresivos se han utilizado para inferir un vínculo entre la inflamación y el trastorno depresivo mayor. En estudios humanos que asociaron el vínculo entre la inflamación y la depresión se encontró que administrar antidepresivos antes de un ataque inflamatorio esperado disminuyó la gravedad observada de la depresión. Por ejemplo, se encontró que administrar paroxetina antes del tratamiento para el melanoma maligno y la hepatitis C disminuyó los síntomas depresivos en comparación con las personas que no recibieron paroxetina (un antidepresivo). También se encontró que un apoyo experimental adicional de administrar un antidepresivo antes de la inyección de endotoxina, una sustancia conocida por causar inflamación sistémica) redujo los síntomas autoinformados de depresión. [6] En estudios sobre el uso de antidepresivos, algunas personas muestran un retorno a los niveles normales de citocinas con el tratamiento de la depresión. Los pacientes con trastorno depresivo mayor tratados con antidepresivos tienen un aumento de las células T reguladoras y una disminución de la IL-1 beta inflamatoria. [6] E incluso más fuertemente replicado, los pacientes con niveles aumentados de citocinas proinflamatorias, o incluso genes vinculados a una mayor actividad proinflamatoria, tienen más probabilidades de tener depresión resistente a los antidepresivos. [6] [9]
A través de todos estos estudios parece haber una ligera diferencia en los síntomas del trastorno depresivo mayor con y sin inflamación. La depresión relacionada con la inflamación tiende a provocar menos culpa/negatividad personal y mayor lentitud y falta de apetito en comparación con la depresión en personas sin mayores niveles de inflamación sistémica. [6]
Existen vínculos entre episodios de psicosis y personas en riesgo de padecer esquizofrenia, la gravedad de la esquizofrenia y la terapia antipsicótica, especialmente con los niveles de IL-6 en la sangre y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esquizofrenia. [1]
Tras los estudios que revelaron la singularidad del ácido quinurénico como el único antagonista endógeno del receptor NMDA (que se encuentra naturalmente en el cuerpo), y el hecho de que la psicosis puede ser provocada por el antagonismo del receptor NMDA, múltiples estudios investigaron y confirmaron que los niveles de cambio de este ácido quinurénico pueden estar relacionados con la psicosis. Estudios posteriores sobre medicamentos han descubierto que se ha informado que la inhibición de COX1, que aumenta el ácido quinurénico, causa síntomas psicóticos. Se descubrió que los inhibidores selectivos de COX2 como el celecoxib, que reducen el ácido quinurénico, reducen la gravedad clínica de la esquizofrenia en ensayos clínicos no aleatorizados y no ciegos. [1] [10] Si bien son alentadores, estos resultados aún deben confirmarse en ensayos clínicos aleatorizados con resultados confirmatorios antes de que incluso se consideren para su uso fuera de etiqueta.
Investigaciones recientes han demostrado que los pacientes con TOC tienen seis veces más cantidad de una proteína llamada inmunomoodulina, o Imood, en comparación con las personas que no padecen TOC. Además del TOC, se descubrió que Imood también aumenta los síntomas de ansiedad y estrés, dos áreas de salud mental que ya se han vinculado con el TOC. [11]
Los resultados generales de los numerosos ensayos clínicos de combinaciones de AINE y antidepresivos, propuestos para tratar más exhaustivamente el trastorno depresivo mayor estándar y el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, muestran que el grado actual de importancia de abordar el componente inflamatorio de los trastornos del estado de ánimo no está claro. Los resultados mixtos de alguna o ninguna mejora en dichos estudios, y la relativa falta de estudios que reclutaron un número suficiente de pacientes con depresión resistente al tratamiento, la falta de estudios de pacientes con inflamación crónica y depresión tratada, y la falta de una definición estandarizada de un estado inflamatorio crónico elevado dejan más estudios que se desearían en la búsqueda de la comprensión de la inflamación y los trastornos psiquiátricos. [3]