stringtranslate.com

Inhibidor del activador del plasminógeno-1

El inhibidor-1 del activador del plasminógeno ( PAI-1 ), también conocido como inhibidor del activador del plasminógeno endotelial ( serpina E1 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SERPINE1 . El PAI-1 elevado es un factor de riesgo de trombosis y aterosclerosis . [5]

PAI-1 es un inhibidor de la serina proteasa ( serpina ) que funciona como el principal inhibidor del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y de la uroquinasa (uPA), los activadores del plasminógeno y, por tanto, de la fibrinólisis (la descomposición fisiológica de los coágulos sanguíneos ). Es una proteína inhibidora de la serina proteasa (serpina) (SERPINE1).

El otro PAI, el inhibidor del activador del plasminógeno-2 (PAI-2), es secretado por la placenta y solo está presente en cantidades significativas durante el embarazo . Además, la proteasa nexina actúa como inhibidor de tPA y uroquinasa. PAI-1, sin embargo, es el principal inhibidor de los activadores del plasminógeno.

Genética

El gen PAI-1 es SERPINE1 , ubicado en el cromosoma 7 (7q21.3-q22). Existe un polimorfismo común conocido como 4G/5G en la región promotora. El alelo 5G es ligeramente menos activo transcripcionalmente que el 4G.

Función

La función principal de PAI-1 implica la inhibición del activador del plasminógeno uroquinasa (uPA), una enzima responsable de la escisión del plasminógeno para formar plasmina . La plasmina media la degradación de la matriz extracelular, ya sea por sí sola o junto con metaloproteinasas de la matriz. En este escenario, PAI-1 inhibe la uPA mediante la unión al sitio activo, previniendo la formación de plasmina. La inhibición adicional está mediada por la unión de PAI-1 al complejo uPA/receptor uPA, lo que resulta en la degradación de este último. [6] Por lo tanto, se puede decir que el PAI inhibe las serina proteasas tPA y uPA/uroquinasa y, por lo tanto, es un inhibidor de la fibrinólisis , el proceso fisiológico que degrada los coágulos sanguíneos. Además, PAI-1 inhibe la actividad de las metaloproteinasas de la matriz, que desempeñan un papel crucial en la invasión de células malignas a través de la lámina basal .

PAI-1 es producido principalmente por el endotelio (células que recubren los vasos sanguíneos ), pero también es secretado por otros tipos de tejido, como el tejido adiposo .

Fibrinólisis (simplificada). Las flechas azules denotan estimulación y las flechas rojas, inhibición.

Papel en la enfermedad

Se ha informado deficiencia congénita de PAI-1; Como la fibrinólisis no se suprime adecuadamente, se produce una diátesis hemorrágica (tendencia a sangrar).

PAI-1 está presente en niveles elevados en diversas enfermedades (como varias formas de cáncer ), así como en la obesidad y el síndrome metabólico . Se ha relacionado con una mayor aparición de trombosis en pacientes con estas afecciones.

PAI-1 puede inducir la senescencia celular . [7] PAI-1 también puede ser un componente del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [8]

En condiciones inflamatorias en las que se deposita fibrina en los tejidos, PAI-1 parece desempeñar un papel importante en la progresión hacia la fibrosis (formación patológica del tejido conectivo ). Presumiblemente, niveles más bajos de PAI conducirían a una menor supresión de la fibrinólisis y, a la inversa, a una degradación más rápida de la fibrina.

La angiotensina II aumenta la síntesis del inhibidor-1 del activador del plasminógeno, por lo que acelera el desarrollo de la aterosclerosis .

Farmacología

Interacciones

Se ha demostrado que el inhibidor 1 del activador del plasminógeno interactúa con ORM1 . [12]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000106366 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000037411 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Vaughan DE (agosto de 2005). "PAI-1 y aterotrombosis". Revista de Trombosis y Hemostasia . 3 (8): 1879–1883. doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x . PMID  16102055. S2CID  6651339.
  6. ^ Carter JC, Iglesia FC (2009). "Obesidad y cáncer de mama: las funciones del receptor γ activado por proliferador de peroxisomas y del inhibidor 1 del activador del plasminógeno". Investigación PPAR . 2009 : 345320. doi : 10.1155/2009/345320 . PMC 2723729 . PMID  19672469. 
  7. ^ Zhang M, Serna-Salas S, Damba T, Borghesan M, Demaria M, Moshage H (octubre de 2021). "Senescencia de células estrelladas hepáticas en la fibrosis hepática: características, mecanismos y perspectivas". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 199 : 111572. doi : 10.1016/j.mad.2021.111572 . PMID  34536446. S2CID  237524296.
  8. ^ Valentijn FA, Falke LL, Nguyen TQ, Goldschmeding R (marzo de 2018). "Senescencia celular en el riñón envejecimiento y enfermo". Revista de comunicación y señalización celular . 12 (1): 69–82. doi :10.1007/s12079-017-0434-2. PMC 5842195 . PMID  29260442. 
  9. ^ Elokdah H, Abou-Gharbia M, Hennan JK, McFarlane G, Mugford CP, Krishnamurthy G, Crandall DL (julio de 2004). "Tiplaxtinina, un nuevo inhibidor oral eficaz del inhibidor 1 del activador del plasminógeno: diseño, síntesis y caracterización preclínica". Revista de Química Medicinal . 47 (14): 3491–3494. CiteSeerX 10.1.1.661.4972 . doi :10.1021/jm049766q. PMID  15214776. 
  10. ^ Pautus S, Alami M, Adam F, Bernadat G, Lawrence DA, De Carvalho A, et al. (noviembre de 2016). "Caracterización de la acetogenina anonácea, annonacinona, un producto natural inhibidor del inhibidor-1 del activador del plasminógeno". Informes científicos . 6 : 36462. Código Bib : 2016NatSR...636462P. doi :10.1038/srep36462. PMC 5120274 . PMID  27876785. 
  11. ^ Boe AE, Eren M, Murphy SB, Kamide CE, Ichimura A, Terry D y col. (Noviembre de 2013). "El antagonista del inhibidor 1 del activador del plasminógeno TM5441 atenúa la hipertensión y la senescencia vascular inducidas por el éster metílico de Nω-nitro-L-arginina". Circulación . 128 (21): 2318–2324. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003192. PMC 3933362 . PMID  24092817. 
  12. ^ Boncela J, Papiewska I, Fijalkowska I, Walkowiak B, Cierniewski CS (septiembre de 2001). "La glicoproteína ácida alfa 1 de la proteína de fase aguda interactúa con el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y estabiliza su actividad inhibidora". La Revista de Química Biológica . 276 (38): 35305–35311. doi : 10.1074/jbc.M104028200 . PMID  11418606.

Otras lecturas

enlaces externos