Un medicamento huérfano es un agente farmacéutico que se desarrolla para tratar ciertas enfermedades raras. No sería rentable producir un medicamento huérfano sin la ayuda del gobierno, debido a la pequeña población de pacientes afectados por esas enfermedades. Las enfermedades para cuyo tratamiento se utilizan medicamentos huérfanos se denominan enfermedades huérfanas . La asignación del estatus de huérfano a una enfermedad y a los medicamentos desarrollados para tratarla es una cuestión de política pública que depende de la legislación (si la hay) del país.
La designación de un medicamento como medicamento huérfano ha permitido avances médicos que de otro modo no se habrían logrado, debido a la economía de la investigación y el desarrollo de medicamentos . [1] Algunos ejemplos de esto pueden ser que en los EE. UU. y la UE es más fácil obtener la aprobación para la comercialización de un medicamento huérfano. Puede haber otros incentivos financieros, como un período prolongado de exclusividad, durante el cual el productor tiene los derechos exclusivos para comercializar el medicamento. Todos tienen como objetivo fomentar el desarrollo de medicamentos que de otro modo carecerían de suficiente motivación lucrativa para atraer presupuestos y personal de investigación corporativos. [2] [3]
Según la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), un medicamento huérfano se define como uno "destinado al tratamiento, prevención o diagnóstico de una enfermedad o condición rara, que afecta a menos de 200.000 personas en Estados Unidos" (lo que equivale aproximadamente a 6 casos por cada 10.000 habitantes) "o que cumple con las disposiciones de recuperación de costos de la ley". [4] [5]
En la Unión Europea (UE), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) define un medicamento como "huérfano" si está destinado al diagnóstico, prevención o tratamiento de una enfermedad potencialmente mortal o crónica y gravemente debilitante que afecta a no más de 5 de cada 10.000 personas de la UE. [6] La EMA también califica un medicamento como huérfano si, sin incentivos, sería poco probable que la comercialización del medicamento en la UE generara suficientes beneficios para las personas afectadas y para el fabricante del medicamento como para justificar la inversión. [6]
En Japón, los medicamentos y dispositivos médicos reciben la designación de medicamento o dispositivo huérfano con base en la Ley de Garantía de Calidad, Eficacia y Seguridad de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos, Productos de Terapia Celular o Regenerativa, Productos de Terapia Génica y Cosméticos si están destinados a ser utilizados en menos de 50.000 pacientes en Japón para los cuales existe una alta necesidad médica. [7]
En 2014 [actualizar], se comercializaron 281 medicamentos huérfanos y se realizaron más de 400 ensayos clínicos con la designación de medicamentos huérfanos. Más del 60 % de los medicamentos huérfanos eran productos biológicos . Estados Unidos dominó el desarrollo de medicamentos huérfanos, con más de 300 ensayos, seguido de Europa. El tratamiento del cáncer fue la indicación en más del 30 % de los ensayos de medicamentos huérfanos. [8]
Según Thomson Reuters en su publicación de 2012 "El poder económico de los medicamentos huérfanos", ha habido un aumento de la inversión en la investigación y el desarrollo de medicamentos huérfanos, en parte debido a la Ley de Medicamentos Huérfanos de los Estados Unidos de 1983 (ODA) y leyes similares en otras regiones del mundo impulsadas por "financiación filantrópica de alto perfil". [9] [10]
Según Drug Discovery Today , los años 2001 a 2011 fueron el "período más productivo en la historia del desarrollo de medicamentos huérfanos, en términos de designaciones anuales promedio de medicamentos huérfanos y aprobaciones de medicamentos huérfanos". [10] : 660 Para la misma década, la tasa de crecimiento anual compuesta (CAGR) de los medicamentos huérfanos fue un "impresionante 25,8%, en comparación con solo el 20,1% para un grupo de control emparejado de medicamentos no huérfanos". [9] : 6 Para 2012, el mercado de medicamentos huérfanos valía US$637 millones, en comparación con US$638 millones para un grupo de control de medicamentos no huérfanos. [9]
Para el año 2012,
El potencial de generación de ingresos de los medicamentos huérfanos [era] tan grande como el de los medicamentos no huérfanos, a pesar de que las poblaciones de pacientes con enfermedades raras son significativamente más pequeñas. Además, sugerimos que los medicamentos huérfanos tienen una mayor rentabilidad cuando se los considera en el contexto completo de los factores impulsores del desarrollo, incluidos los incentivos financieros gubernamentales, los ensayos clínicos de menor tamaño, los tiempos de ensayo clínicos más cortos y las tasas más altas de éxito regulatorio.
— Mirada y Breen 2012
Según un informe de 2014, el mercado de medicamentos huérfanos se ha vuelto cada vez más lucrativo por diversas razones. El costo de los ensayos clínicos para medicamentos huérfanos es sustancialmente menor que para otras enfermedades porque los tamaños de los ensayos son naturalmente mucho más pequeños que para más enfermedades con mayor número de pacientes. Los ensayos clínicos pequeños y la competencia mínima colocan a los agentes huérfanos en una posición de ventaja en la revisión regulatoria. [2]
Los incentivos fiscales reducen el costo del desarrollo. En promedio, el costo por paciente de los medicamentos huérfanos es "seis veces mayor que el de los medicamentos no huérfanos, una clara indicación de su poder de fijación de precios". El costo de los desembolsos por persona es alto y se espera que aumente con el uso más amplio de subsidios públicos. [2]
El informe Orphan Drug Report de 2014 afirmaba que el porcentaje de ventas de medicamentos huérfanos como parte de todas las ventas de medicamentos recetados había aumentado a un ritmo rápido. El informe proyectó un total de 176 mil millones de dólares estadounidenses para 2020. [2] Aunque las poblaciones de enfermedades huérfanas son las más pequeñas, el costo de los desembolsos por paciente entre ellas es el mayor y se espera que aumente a medida que más personas con enfermedades raras sean elegibles para subsidios, en los EE. UU., por ejemplo, a través de la Ley de Atención Médica Asequible . [2]
Los medicamentos huérfanos suelen seguir el mismo camino de desarrollo regulatorio que cualquier otro producto farmacéutico, en el que las pruebas se centran en la farmacocinética y la farmacodinamia , la dosificación , la estabilidad, la seguridad y la eficacia. Sin embargo, se reducen algunas cargas estadísticas para mantener el impulso del desarrollo. Por ejemplo, las regulaciones de medicamentos huérfanos generalmente reconocen el hecho de que puede no ser posible realizar pruebas a 1.000 pacientes en un ensayo clínico de fase III si menos de esa cantidad se ve afectada por la enfermedad.
La intervención gubernamental en favor del desarrollo de medicamentos huérfanos adopta varias formas:
Un estudio de 2015 sobre "34 actores clave canadienses, incluidos reguladores de medicamentos, financiadores, científicos, expertos en políticas, representantes de la industria farmacéutica y defensores de los pacientes" investigó los factores detrás del creciente interés de la industria farmacéutica en "nichos de mercado" como los medicamentos huérfanos. [11]
La Ley de Medicamentos Huérfanos (ODA, por sus siglas en inglés) de enero de 1983, aprobada en los Estados Unidos con la presión de la Organización Nacional de Enfermedades Raras y muchas otras organizaciones, [12] tiene como objetivo alentar a las compañías farmacéuticas a desarrollar medicamentos para enfermedades que tienen un mercado pequeño. [13] Bajo la ODA, los medicamentos, vacunas y agentes de diagnóstico calificarían para el estatus huérfano si estuvieran destinados a tratar una enfermedad que afecta a menos de 200.000 ciudadanos estadounidenses. Bajo la ODA, los patrocinadores de medicamentos huérfanos califican para la Exclusividad de Medicamentos Huérfanos (ODE, por sus siglas en inglés) administrada por la FDA durante siete años, "créditos fiscales de hasta el 50% de los costos de I+D, subvenciones de I+D, exenciones de tarifas de la FDA, asistencia de protocolo [10] : 660 y pueden obtener incentivos fiscales para ensayos clínicos . [13]
En Estados Unidos, la designación de medicamento huérfano significa que el patrocinador califica para ciertos beneficios, pero no significa que el medicamento sea seguro, efectivo o legal.
En 2002 se promulgó la Ley de Enfermedades Raras , que modificó la Ley del Servicio de Salud Pública para crear la Oficina de Enfermedades Raras . También aumentó la financiación para el desarrollo de tratamientos para personas con enfermedades raras . [14]
En 2000, la Unión Europea (UE) promulgó una legislación similar, el Reglamento (CE) nº 141/2000, que denomina "medicamentos huérfanos" a los medicamentos desarrollados para tratar enfermedades raras. La definición de enfermedad huérfana de la UE es más amplia que la de los EE.UU., ya que también abarca algunas enfermedades tropicales que se dan principalmente en países en desarrollo. [15] El estatus de medicamento huérfano otorgado por la Comisión Europea otorga exclusividad de comercialización en la UE durante 10 años tras su aprobación. [16] La legislación de la UE está administrada por el Comité de Medicamentos Huérfanos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
A finales de 2007, la FDA y la EMA acordaron utilizar un proceso de solicitud común para ambas agencias para facilitar a los fabricantes la solicitud del estatus de medicamento huérfano, pero al mismo tiempo continuar con dos procesos de aprobación separados. [17]
Japón, Singapur y Australia han implementado leyes que ofrecen subsidios y otros incentivos para alentar el desarrollo de medicamentos que traten enfermedades huérfanas. [18]
En virtud de la AOD y la legislación de la UE, se han desarrollado muchos medicamentos huérfanos, incluidos medicamentos para tratar el glioma , el mieloma múltiple , la fibrosis quística , la fenilcetonuria , el envenenamiento por veneno de serpiente y la púrpura trombocitopénica idiopática . [ cita requerida ] [19]
El Pharmaceutical Executive opina que "la AOD es reconocida casi universalmente como un éxito". [1]
Antes de que el Congreso de los Estados Unidos promulgara la ODA en 1983, sólo 38 medicamentos habían sido aprobados en ese país específicamente para tratar enfermedades huérfanas. [3] En los Estados Unidos, desde enero de 1983 hasta junio de 2004, 249 medicamentos huérfanos recibieron autorización de comercialización y 1.129 recibieron distintas designaciones de medicamentos huérfanos, en comparación con menos de diez productos de ese tipo en la década anterior a 1983. Desde 1983 hasta mayo de 2010, la FDA aprobó 353 medicamentos huérfanos y otorgó designaciones huérfanas a 2.116 compuestos. En 2010, 200 de las aproximadamente 7.000 enfermedades huérfanas designadas oficialmente se han vuelto tratables. [1]
Los críticos han cuestionado si la legislación sobre medicamentos huérfanos fue la causa real de este aumento, alegando que muchos de los nuevos medicamentos eran para trastornos que ya se estaban investigando de todos modos y que se habrían desarrollado medicamentos independientemente de la legislación, y si la AOD ha estimulado realmente la producción de medicamentos no rentables; la ley también ha sido criticada por permitir que algunas compañías farmacéuticas obtengan grandes ganancias con medicamentos que tienen un mercado pequeño pero se venden a un precio alto. [13]
Aunque la Agencia Europea de Medicamentos concede a los medicamentos huérfanos el acceso al mercado en todos los Estados miembros, en la práctica, estos medicamentos sólo llegan al mercado cuando un Estado miembro decide que su sistema nacional de salud reembolsará el coste del medicamento. Por ejemplo, en 2008, 44 medicamentos huérfanos llegaron al mercado en los Países Bajos, 35 en Bélgica y 28 en Suecia, mientras que en 2007, 35 de esos medicamentos llegaron al mercado en Francia y 23 en Italia. [20]
Aunque técnicamente no se trata de una enfermedad huérfana, la investigación y el desarrollo del tratamiento del SIDA se han vinculado en gran medida a la Ley de Medicamentos Huérfanos . Al principio de la epidemia del SIDA, la falta de tratamiento para la enfermedad se atribuía a menudo a la supuesta falta de base comercial para un medicamento relacionado con la infección por VIH . Esto animó a la FDA a utilizar la Ley de Medicamentos Huérfanos para ayudar a impulsar la investigación en este campo, y en 1995 13 de los 19 medicamentos aprobados por la FDA para tratar el SIDA habían recibido la designación de medicamento huérfano, y 10 recibieron derechos de comercialización. Estos se suman a los 70 medicamentos huérfanos designados diseñados para tratar otras enfermedades relacionadas con el VIH. [21]
En la década de 1980, las personas con fibrosis quística rara vez vivían más allá de la adolescencia. Medicamentos como Pulmozyme y tobramicina , ambos desarrollados con ayuda de la ODA, revolucionaron el tratamiento de los pacientes con fibrosis quística al mejorar significativamente su calidad de vida y extender su expectativa de vida. Hoy en día, los pacientes con fibrosis quística a menudo sobreviven hasta los treinta y algunos hasta los cincuenta. [14]
El Premio Nobel de Medicina de 1985 fue otorgado a dos investigadores por su trabajo relacionado con la hipercolesterolemia familiar , que provoca aumentos grandes y rápidos en los niveles de colesterol. Su investigación condujo al desarrollo de estatinas, medicamentos que ahora se usan comúnmente para tratar el colesterol alto. [18]
La penicilamina se desarrolló para tratar la enfermedad de Wilson , una enfermedad hereditaria poco común que puede provocar una acumulación letal de cobre en el organismo. Posteriormente se descubrió que este fármaco era eficaz para tratar la artritis . [18] Actualmente se está investigando el tetratiomolibdato de bis-colina como terapia contra la enfermedad de Wilson.
En 2017, la FDA otorgó a RT001 la designación de medicamento huérfano en el tratamiento de la neurodegeneración asociada a la fosfolipasa 2G6 ( PLAN ). [22]
La FDA otorgó a Patisiran (Onpattro) el estatus de medicamento huérfano y la designación de terapia innovadora debido a su novedoso mecanismo que implica la terapia de ARN para bloquear la producción de una forma anormal de transtiretina. Patisiran recibió la aprobación total de la FDA en 2018 [23] y su sistema de administración de fármacos con nanopartículas lipídicas de ARN se utilizó posteriormente en la vacuna contra la COVID-19 de Pfizer-BioNTech y en las vacunas de ARN de Moderna .
El Centro de Investigación de Medicamentos Huérfanos de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Minnesota ayuda a las pequeñas empresas que no cuentan con suficientes recursos y experiencia interna en síntesis, formulación, farmacometría y bioanálisis de medicamentos. [24] El Centro de Terapias para Enfermedades Raras (CRDT) del Instituto de Posgrado Keck en Claremont, California, apoya proyectos para reactivar medicamentos huérfanos potenciales cuyo desarrollo se ha estancado mediante la identificación de barreras para la comercialización, como problemas con la formulación y el bioprocesamiento. [24]
Se han fundado numerosos grupos de apoyo, como la Organización Nacional de Enfermedades Raras , el Proyecto Global Genes , la Red de Enfermedades Raras Infantiles, la Fundación de Colaboración para la Abetalipoproteinemia, la Red de Apoyo al Bebé Zellweger y la Alianza de Investigación de la Ataxia de Friedreich, con el fin de defender a los pacientes con enfermedades raras, con especial énfasis en las enfermedades que afectan a los niños. [1]
Según un informe de 2015 publicado por EvaluatePharma, la economía de los medicamentos huérfanos refleja la economía del mercado farmacéutico en su conjunto, pero tiene algunas diferencias muy importantes. [25] El mercado de medicamentos huérfanos es, por definición, muy pequeño, pero, aunque la base de clientes es drásticamente menor, el coste de la investigación y el desarrollo es muy similar al de los medicamentos no huérfanos. Esto, según afirman los productores, les hace cobrar cantidades extremadamente altas por el tratamiento, a veces hasta 700.000 dólares al año, como en el caso de Spinraza (Biogen), aprobado por la FDA en diciembre de 2016 para la atrofia muscular espinal, [26] lo que supone una gran presión para las compañías de seguros y los pacientes. Un análisis de 12 medicamentos huérfanos que se aprobaron en los EE. UU. entre 1990 y 2000 estimó una reducción de precio de una media del 50% tras la pérdida de la exclusividad de comercialización, con un rango de reducciones de precio del 14% al 95%. [27]
Los gobiernos han implementado medidas para reducir los altos costos de investigación y desarrollo con subsidios y otras formas de asistencia financiera. La mayor asistencia son las exenciones impositivas que pueden ser de hasta el 50% de los costos de investigación y desarrollo. [28] Los fabricantes de medicamentos huérfanos también pueden aprovechar la pequeña base de clientes para reducir el costo de los ensayos clínicos debido al pequeño número de casos para tener ensayos más pequeños que reducen el costo. Estos ensayos clínicos más pequeños también permiten que los medicamentos huérfanos lleguen al mercado más rápido, ya que el tiempo promedio para recibir la aprobación de la FDA para un medicamento huérfano es de 10 meses en comparación con los 13 meses para los medicamentos no huérfanos. Esto es especialmente cierto en el mercado de medicamentos contra el cáncer, ya que un estudio de 2011 encontró que entre 2004 y 2010 los ensayos de medicamentos huérfanos tenían más probabilidades de ser más pequeños y menos aleatorios que sus contrapartes no huérfanas, pero aún tenían una tasa de aprobación de la FDA más alta, con 15 medicamentos huérfanos contra el cáncer aprobados, mientras que solo se aprobaron 12 medicamentos no huérfanos. [29] Esto permite a los fabricantes reducir el costo hasta el punto en que es económicamente factible producir estos tratamientos. [28] Los subsidios pueden alcanzar un total de hasta 30 millones de dólares por año fiscal sólo en los Estados Unidos. [ cita requerida ]
En 2015, los analistas de la industria y los investigadores académicos coincidieron en que el altísimo precio de los medicamentos huérfanos, como el eculizumab , no estaba relacionado con los costes de investigación, desarrollo y fabricación. Su precio es arbitrario y se han vuelto más rentables que los medicamentos tradicionales. [30]
Los recursos públicos se destinaron a comprender la base molecular de la enfermedad, los recursos públicos se destinaron a la tecnología para producir anticuerpos y, finalmente, Alexion, para su crédito, en cierta manera recogió los pedazos.
—Sachdev Sidhu 2015
En 2007, el uso de métodos de evaluación económica en relación con la financiación pública de medicamentos huérfanos, utilizando estimaciones de la relación coste-efectividad incremental, por ejemplo, se hizo más establecido a nivel internacional. [31] El AVAC se ha utilizado a menudo en el análisis de coste-utilidad para calcular la relación entre el coste y los AVAC ahorrados para una intervención sanitaria concreta. [32] [33] En 2008, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) de Inglaterra y Gales, por ejemplo, operaba con un rango de umbral de 20.000-30.000 libras esterlinas por año de vida ajustado por calidad (AVAC). [34] En 2005, se plantearon dudas sobre el uso de evaluaciones económicas en medicamentos huérfanos. [31] En 2008, la mayoría de los medicamentos huérfanos evaluados tenían umbrales de coste-efectividad "muy superiores al nivel 'aceptado' y no se reembolsarían según los criterios convencionales". [34] Ya en 2005, McCabe et al. argumentaron [35] [36] que la rareza no debería tener una prima y que los medicamentos huérfanos deberían ser tratados como otros productos farmacéuticos en general. [35] [36] Drummond et al. [36] argumentaron que el valor social de las tecnologías sanitarias también debería incluirse en la evaluación junto con la estimación de la relación coste-efectividad incremental.
Los grandes incentivos que se dan a las compañías farmacéuticas para producir medicamentos huérfanos han dado la impresión de que el apoyo financiero brindado para hacer posibles estos medicamentos es similar al abuso. [37] Debido a que los medicamentos se pueden usar para tratar múltiples afecciones, las empresas pueden tomar medicamentos que se presentaron ante su agencia gubernamental como medicamentos huérfanos para recibir asistencia financiera y luego comercializarlos a una amplia población para aumentar su margen de ganancia . Por ejemplo, el medicamento para el colesterol Crestor de AstraZeneca se presentó como tratamiento para la enfermedad rara hipercolesterolemia familiar pediátrica . Después de que el medicamento fuera aprobado para la designación de medicamento huérfano, y AstraZeneca había recibido exenciones fiscales y otras ventajas, AstraZeneca solicitó más tarde y recibió la aprobación de la FDA para que el medicamento se usara para tratar el colesterol en todos los diabéticos. [18]
El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido puede pagar entre 100.000 y 300.000 libras esterlinas por año de vida ajustado por calidad (QALY ) para tratamientos de "enfermedades muy raras", en comparación con menos de 20.000 libras esterlinas para medicamentos no huérfanos. [38]
En 2015, el NICE celebró consultas con "grupos de pacientes, el Departamento de Salud, empresas, sociedades científicas, organizaciones benéficas e investigadores" sobre la evaluación de medicamentos y otras tecnologías. Se pidió que se investigaran más nuevos procesos, entre ellos: [39]
el modelo de investigación y desarrollo farmacéutico, las expectativas que tienen las empresas y los grupos de pacientes sobre cómo se comparten los riesgos y las recompensas entre la industria y un NHS financiado con fondos públicos, y en los acuerdos para encargar nuevos tratamientos costosos.
— NIZA 2014
En un intento por simplificar el proceso de obtención del estatus de medicamento huérfano para medicamentos dirigidos a enfermedades raras, la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han creado una solicitud común. ... Los reguladores estadounidenses y europeos seguirán realizando revisiones independientes de las solicitudes presentadas para garantizar que los datos presentados cumplan con los requisitos legales y científicos de sus respectivas jurisdicciones, dijeron las agencias.URL alternativa archivada el 9 de marzo de 2008 en Wayback Machine
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