La inactivación sesgada del cromosoma X ( inactivación sesgada del cromosoma X ) ocurre cuando la inactivación de un cromosoma X se ve favorecida sobre la del otro, lo que lleva a un número desigual de células con cada cromosoma inactivado. Por lo general, se define como un alelo que se encuentra en el cromosoma X activo en más del 75 % de las células, y la sesgada extrema es cuando más del 90 % de las células han inactivado el mismo cromosoma X. [1] [2] Puede ser causada por una inactivación primaria no aleatoria, ya sea por casualidad debido a un pequeño grupo de células o dirigida por genes, o por una inactivación secundaria no aleatoria, que ocurre por selección . [ cita requerida ]
La inactivación del cromosoma X ocurre en las hembras para compensar la dosis entre los sexos. Si las hembras mantuvieran ambos cromosomas X activos, tendrían el doble de genes X activos que los machos, que solo tienen una copia del cromosoma X. Aproximadamente en el momento de la implantación embrionaria , uno de los dos cromosomas X en cada célula del embrión femenino se selecciona aleatoriamente para su inactivación. Luego, las células experimentan cambios transcripcionales y epigenéticos para garantizar que esta inactivación sea permanente (como la metilación y la modificación en cuerpos de Barr ). Toda la progenie de estas células iniciales mantendrá la inactivación del mismo cromosoma, lo que dará como resultado un patrón de mosaico fenotípico de células en las hembras [1] aunque no un mosaico genotípico .
La mayoría de las mujeres presentan algún grado de sesgo genético. Es relativamente común en mujeres adultas; alrededor del 35 % de las mujeres tienen una proporción de sesgo mayor de 70:30, y el 7 % de las mujeres tienen una proporción de sesgo extrema mayor de 90:10. [3] Esto tiene importancia médica, debido al potencial de expresión de genes patológicos presentes en el cromosoma X que normalmente no se expresan debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X.
La inactivación no aleatoria del cromosoma X conduce a una inactivación sesgada del cromosoma X. La inactivación no aleatoria del cromosoma X puede ser causada por el azar o dirigida por los genes. Si el grupo inicial de células en el que se produce la inactivación del cromosoma X es pequeño, el azar puede provocar que se produzca una sesgo en algunos individuos al hacer que una mayor proporción del grupo inicial de células inactive un cromosoma X. Una reducción en el tamaño de este grupo inicial de células aumentaría la probabilidad de que se produzca una sesgo. [1] [4] Este sesgo puede ser heredado por las células de la progenie o aumentar por selección secundaria.
Se ha descubierto que el gen del elemento controlador del cromosoma X (Xce) en ratones influye en la desviación genética mediada por genes. Se desconoce si un gen similar desempeña un papel en la inactivación del cromosoma X en humanos, aunque un estudio de 2008 descubrió que la desviación en humanos se debe principalmente a eventos secundarios en lugar de una tendencia genética. [1]
Existe una tasa de concordancia mucho mayor en gemelos genéticamente idénticos (monocigóticos) en comparación con gemelos no idénticos (dicigóticos), lo que sugiere una fuerte influencia genética. Sin embargo, sí existía una diferencia del 10% en la desviación de los gemelos genéticamente idénticos, por lo que hay otros factores contribuyentes además de la genética. Es difícil identificar la inactivación primaria no aleatoria en humanos, ya que la selección celular temprana ocurre en el embrión. La mutación y la impronta del gen XIST , una parte del centro de inactivación del cromosoma X, pueden dar lugar a una desviación. Esto es poco frecuente en humanos. [ cita requerida ]
La inactivación sesgada del cromosoma X en ratones está controlada por el gen Xce en el cromosoma X. Xce actúa en cis , lo que significa que actúa sobre el cromosoma del que se transcribió. [4] Hay cuatro alelos de Xce, denominados a , b , c y d . Cada alelo tiene una probabilidad de inactivación diferente, con a < b < c < d , donde d es el más probable de permanecer activo y a es el menos probable. Las diferencias de fuerza entre los cuatro alelos probablemente se deban a variaciones en el número de sitios de unión para un actor crucial en la inactivación. El transfactor específico no se conoce actualmente. [ cita requerida ]
Las células de ratón homocigóticas tendrán niveles de inactivación aproximadamente iguales debido a que ambos alelos tienen la misma probabilidad de ser inactivados. Por ejemplo, un ratón con el genotipo dd tendrá una proporción de inactivación muy cercana al 50:50. Los heterocigotos experimentarán mayores niveles de sesgo debido a la diferente probabilidad de inactivación de los dos alelos. Una célula de ratón con el genotipo Xce ad tendrá un mayor número de cromosomas X portadores de a que de cromosomas X portadores de d inactivados, porque el cromosoma X portador de d tiene menos probabilidades de ser inactivado. [5]
Existen dos teorías sobre el mecanismo que utiliza Xce para afectar la inactivación. La primera es que las diferencias genómicas en los alelos de Xce alteran la secuencia del ARN largo no codificante que es una parte integral de la inactivación del cromosoma X. La segunda es que Xce actúa como un sitio de unión para los factores de dosificación que afectarán la expresión del gen XIST y Tsix (ARN largos no codificantes involucrados en la inactivación del cromosoma X). [5]
La distorsión también puede verse influenciada por el efecto del padre de origen, en el que la distorsión se inclina hacia el cromosoma X materno o paterno. [5] Los estudios han sugerido un gen o genes ligados al cromosoma X que controlan este efecto, pero aún no se ha identificado el gen exacto. [6]
Un estudio de 2010 encontró una pequeña pero significativa subexpresión del cromosoma X paterno en ratones. Se ha descubierto que los tejidos extraembrionarios inactivan preferentemente el cromosoma X paterno. [2] Los marsupiales siempre inactivarán el cromosoma X paterno, en un proceso llamado impronta . [7] Los investigadores plantearon la hipótesis de que existe un vínculo entre la ligera preferencia por la inactivación del cromosoma X paterno en el tejido de ratones y la preferencia en el tejido extraembrionario y los marsupiales. Puede haber una marca epigenética conservada que impulse esta preferencia. [2]
Los patrones de inactivación sesgados también pueden surgir debido a mutaciones que cambian la cantidad de guanina en el promotor Xist. El gen Xist es responsable de inactivar el cromosoma X del cual se transcribe. La inactivación del cromosoma X en general está influenciada por la cantidad de nucleótidos que contienen guanina en el promotor Xist, aunque generalmente la inactivación sigue un patrón aleatorio. Sin embargo, puede ocurrir una mutación rara en la que un residuo de citosina se convierte en guanina en el promotor Xist. Se ha planteado la hipótesis de que la mutación causa un cambio en la transcripción Xist o en los niveles de transcripción producidos, lo que hace que la célula diferencie entre los dos cromosomas X y hace que el cromosoma con la mutación se inactive preferentemente. El mecanismo no se ha dilucidado por completo en este momento, aunque la investigación apunta a una disminución de la actividad del promotor como resultado de que la mutación sea una parte importante del proceso. [8]
El sesgo secundario ocurre cuando una mutación ligada al cromosoma X afecta la proliferación o supervivencia celular. Si una mutación en un cromosoma X afecta negativamente la capacidad de una célula para proliferar o sobrevivir, terminará habiendo una mayor proporción de células con el otro cromosoma X activo. Esta selección de un cromosoma X puede variar entre tipos de tejido, ya que depende del gen específico y su actividad en el tejido, y las células que se dividen rápidamente dan a los procesos de selección más tiempo para funcionar. Las células sanguíneas , por ejemplo, tienden a tener las tasas más altas de sesgo debido a la tasa extremadamente alta de división y reemplazo dentro del cuerpo humano. [9] La fuerza de la selección también puede variar dependiendo del gen seleccionado, por lo que el sesgo puede ocurrir a diferentes velocidades y en diferentes grados. [1] [4]
La selección secundaria tiende a provocar un aumento de la desviación con la edad. Esto se debe principalmente a un período más largo en el que la presión selectiva tiene margen para actuar. [9] La desviación todavía se observa en niños pequeños, pero con una frecuencia menor y en niveles menos extremos en la mayoría de los casos. [2]
La inactivación sesgada del cromosoma X tiene importancia médica debido a sus efectos sobre las enfermedades ligadas al cromosoma X. La desviación del cromosoma X tiene la capacidad de amplificar las enfermedades en el cromosoma X. En las mujeres de tipo salvaje, las enfermedades recesivas en el cromosoma X a menudo no se expresan debido al proceso de inactivación aproximadamente uniforme, que evita que los alelos mutados se expresen en gran medida. Sin embargo, la inactivación sesgada puede conducir a una expresión más grave de la enfermedad.
El alelo enfermo ligado al cromosoma X también puede provocar una fuerte selección en un heterocigoto hacia las células con el alelo enfermo en el cromosoma inactivo. Por lo tanto, una marcada desviación de la distribución en los miembros femeninos de una familia puede sugerir que son portadores de una enfermedad ligada al cromosoma X.
También se ha descubierto que la inactivación sesgada del cromosoma X se correlaciona con una mayor tasa de cáncer de ovario , aunque se desconoce el mecanismo detrás de esto. Un estudio de 2013 también encontró que la inactivación sesgada del cromosoma X es un factor que predispone a las personas a los carcinomas esofágicos . [10] Se ha postulado que la inactivación sesgada del cromosoma X podría conducir a una disminución en la expresión de genes supresores de tumores ligados al cromosoma X en un individuo que también tiene una mutación de la línea germinal en el cromosoma expresado. Esto haría que el gen en ese cromosoma se subexpresara, lo que dificultaría que las células se regulen adecuadamente. Otros investigadores han sostenido que dicha mutación conduciría a tasas más altas de cáncer entre las hembras de tipo salvaje, ya que aproximadamente la mitad de las células no expresarían el gen debido a la inactivación aleatoria. También se vería una mayor tasa de cáncer en los hombres con la mutación. En cambio, los investigadores propusieron que la causa del cáncer y la inactivación sesgada podrían ser eventos separados, o ambos ser causados por una fuente desconocida. [4]
El síndrome de Rett es un trastorno genético causado por una mutación del gen MECP2 en el cromosoma X. La enfermedad se presenta principalmente en mujeres y se caracteriza por movimientos repetitivos de las manos, convulsiones frecuentes y pérdida de las habilidades vocales y, a veces, de las habilidades motoras. Las mujeres con una copia del alelo mutado presentan síntomas de retraso mental grave. Se han descrito portadores asintomáticos y pacientes con síntomas muy leves, que pueden presentar una inactivación sesgada del cromosoma X que favorece la inactivación del alelo mutado. Los portadores asintomáticos pueden transmitir el alelo mutado a sus hijas, que pueden presentar síntomas completos si no se produce sesgo. La mayoría de los casos de síndrome de Rett no muestran sesgo. [11]
La inactivación sesgada del cromosoma X se ha correlacionado con varias enfermedades autoinmunes , incluyendo la enfermedad tiroidea autoinmune (ATD) y la esclerodermia . La enfermedad tiroidea autoinmune es una enfermedad que afecta a la glándula tiroides . El sistema inmunológico de quienes padecen la afección reconoce la tiroides como extraña y la ataca, provocando su atrofia . Las mujeres tienen una predisposición a padecer la enfermedad, y las investigaciones indican que esto podría deberse en parte a la inactivación sesgada del cromosoma X. Se descubrió que cuando se examinó a gemelos con la enfermedad, la prevalencia de sesgo era superior al 30% en comparación con el 11% en el grupo de control de mujeres de tipo salvaje, lo que indica que el sesgo del cromosoma X podría estar involucrado en la causa de la afección. [12] [13] También se han observado resultados similares en la esclerodermia, que implica el endurecimiento de la piel y los órganos internos. Se encontraron niveles sesgados en el 64% de los pacientes informados, en comparación con solo el 8% del grupo de control, lo que también indica una fuerte correlación y una posible causa. El mecanismo detrás de ambas afecciones no está claro en este momento. [14]
Se ha correlacionado un mayor nivel de inactivación sesgada del cromosoma X con casos de autismo en mujeres. El 33% de las mujeres autistas en un estudio tenían niveles extremos de sesgo, mientras que solo el 11% del grupo de control de tipo salvaje tenía niveles extremos de sesgo. El estudio también reveló que las madres de las hijas autistas con sesgo también tenían niveles significativos de sesgo, lo que indica un mayor nivel de heredabilidad en comparación con la población de tipo salvaje. La razón detrás de esto es actualmente desconocida, ya que no se detectaron mutaciones en el promotor Xist . [15]
Se encontró que los pacientes con Klinefelter 47,XXY y 48,XXYY tenían niveles significativamente sesgados del cromosoma X en el 31% de los pacientes examinados, y los investigadores predijeron que esta desviación podría ser responsable de las deficiencias y anomalías mentales presentes. Diferentes formas de la enfermedad también mostraron una activación preferencial hacia el cromosoma X materno o paterno. Esto podría indicar que los efectos del origen parental, como la impronta, podrían estar involucrados en la desviación del cromosoma X. [16]
La enfermedad de almacenamiento de glucógeno ligada al cromosoma X (GSD IXa) es un trastorno metabólico que generalmente solo se observa en varones debido al patrón de herencia ligado al cromosoma X. Dado que las mujeres son modelos en mosaico en lo que respecta a la expresión genética, tienden a enmascarar las mutaciones ligadas al cromosoma X utilizando el otro cromosoma X para compensar. La inactivación sesgada del cromosoma X que da como resultado la expresión del cromosoma X defectuoso puede hacer que se expresen mutaciones ligadas al cromosoma X en las mujeres. [17]
El problema que se presenta en el IXa es un defecto en la fosforilasa b quinasa (PHK). La PHK activa la glucógeno fosforilasa , que es una enzima clave para movilizar la glucosa del glucógeno almacenado, a través de la fosforilación . El glucógeno es la unidad de almacenamiento polimérico de la glucosa en el cuerpo. Cuando el cuerpo necesita energía, puede utilizar enzimas como la PHK para descomponer el glucógeno en glucosa para que el cuerpo la utilice. Algunos síntomas de la enfermedad son niveles alterados de glucosa en sangre, cetoacidosis , retraso del crecimiento o distensión hepática. [17]
En el pasado, se ha relacionado la inactivación sesgada del cromosoma X con los abortos espontáneos . La pérdida recurrente del embarazo puede definirse como la pérdida de dos o tres embarazos consecutivos en un plazo de cinco meses. En la mayoría de los casos, la pérdida del embarazo puede atribuirse a problemas genéticos, hormonales, anatómicos e inmunológicos. Sin embargo, todavía hay alrededor del 50% de los casos sin una causa conocida. [18] Un estudio planteó la hipótesis de que la inactivación sesgada del cromosoma X puede desempeñar un papel en estos abortos espontáneos. Sin embargo, un estudio de 2003 descubrió que no había una correlación significativa entre los abortos espontáneos y la inactivación sesgada del cromosoma X, ya que solo el 6,6% de las pacientes mostraban una desviación significativa en comparación con la tasa del 3,9% en el grupo de control. También afirmó que no se había controlado la desviación relacionada con la edad en estudios similares y concluyó que es poco probable que la inactivación sesgada del cromosoma X influya en los abortos espontáneos recurrentes. [19]
Para estudiar la inactivación sesgada del cromosoma X, debe haber una diferencia detectable entre los dos cromosomas parentales. Esta diferencia, o polimorfismo , permitirá la detección de qué cromosoma está activo en la célula, por lo que se puede determinar una proporción de inactivación. A menudo, se detectan los niveles de metilación del ADN inactivo para identificar el cromosoma inactivo. Se seleccionan los loci que se sabe que son polimórficos dentro de la población humana. Los ensayos que detectan el nivel de metilación del trinucleótido CAG altamente polimórfico en el extremo 5' del gen del receptor de andrógenos se utilizan a menudo en estudios de inactivación sesgada del cromosoma X. Otros loci utilizados incluyen la fosfoglicerato quinasa, la hipoxantina fosforribosil transferasa y el locus DXS255. [1] Si estos loci contienen una metilación intensa, indica que el cromosoma está inactivo.
A principios del siglo XXI, la detección de proporciones pasó a métodos más directos mediante el uso de niveles de ARNm o proteína y la secuenciación completa del exoma . Con la excepción de los genes escapados, solo el cromosoma X activo transcribirá el ARNm y producirá proteínas. [9] La secuenciación del exoma proporciona un conjunto de datos que muestra secuencias diana, lo que da una indicación de las regiones codificantes de proteínas relacionadas con la enfermedad. Luego, la secuenciación del ARNm se utiliza en estas regiones para centrarse en el cromosoma X y encontrar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que están asociados con la enfermedad. Estos SNP se genotipifican y se rastrean hasta el contribuyente parental para calcular la proporción de inactivación, en función de la cantidad de información genética donada por cada padre y la cantidad de cada alelo parental que se expresa. Estos niveles de expresión pueden brindar una mayor comprensión de la causa fundamental de las enfermedades observadas a partir de la inactivación sesgada del cromosoma X. [20]
Hay varios factores que deben tenerse en cuenta al estudiar la inactivación sesgada del cromosoma X. Los genes escapados son aquellos que se encuentran en el cromosoma X inactivo pero que aún se expresan; este gen en particular se expresará en ambos cromosomas. Se estima que el 25% de los genes escapan a la inactivación. [2] Los genes utilizados para estudiar la inactivación sesgada deben seleccionarse cuidadosamente para garantizar que no escapen a la inactivación, ya que no mostrarán ningún patrón sesgado.
Un patrón sesgado puede ser más común en mujeres afectadas que en aquellas sanas. [2] Esto debe tenerse en cuenta al estudiar enfermedades ligadas al cromosoma X. Debido a la naturaleza aleatoria de la inactivación, las mujeres pueden tener una inactivación sesgada debido a una simple probabilidad estadística. Esto hace que sea difícil determinar cuándo la proporción está sesgada de manera anormal. Además, la activación sesgada también puede localizarse en linajes celulares específicos. Por ejemplo, una mujer puede tener una activación sesgada en sus células T pero no en las células B, lo que a su vez requiere un trabajo de análisis profundo y un control adecuado de las líneas celulares para garantizar un diagnóstico adecuado. [21]