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hialuronidasa

Las hialuronidasas son una familia de enzimas que catalizan la degradación del ácido hialurónico . Karl Meyer clasificó estas enzimas en 1971 en tres grupos distintos, un esquema basado en los productos de reacción enzimática . [1] Los tres tipos principales de hialuronidasas son dos clases de endoglicosidasas hidrolasas eucariotas y una glicosidasa de tipo liasa procariótica . [2]

En humanos, existen cinco hialuronidasas funcionales: HYAL1 , HYAL2 , HYAL3 , HYAL4 y HYAL5 (también conocida como SPAM1 o PH-20); más un pseudogén , HYAL6 (también conocido como HYALP1). [3] [4] Los genes de HYAL1-3 están agrupados en el cromosoma 3 , mientras que HYAL4-6 están agrupados en el cromosoma 7 . [3] HYAL1 y HYAL2 son las principales hialuronidasas en la mayoría de los tejidos. HYAL2 anclado a GPI es responsable de escindir el ácido hialurónico de alto peso molecular, que está unido principalmente al receptor CD44 . Los fragmentos de ácido hialurónico resultantes de tamaño variable son luego hidrolizados adicionalmente por HYAL1 después de ser internalizados en endolisosomas ; esto genera oligosacáridos de ácido hialurónico . [5]

Las hialuronidasas son hialuronoglucosidasas ( EC 3.2.1.35), es decir, escinden los enlaces (1→4) entre la N-acetilglucosamina y el glucuronato. El término hialuronidasa también puede referirse a hialuronoglucuronidasas ( EC 3.2.1.36), que escinden enlaces (1→3). Además, las hialuronatoliasas bacterianas ( EC 4.2.2.1) también pueden denominarse hialuronidasas, aunque esto es poco común. [6]

Usar como droga

Usos médicos

Al catalizar la hidrólisis del hialuronano , un componente de la matriz extracelular , la hialuronidasa reduce la viscosidad del hialuronano, aumentando así la permeabilidad del tejido . Por lo tanto, se utiliza en medicina junto con otros fármacos para acelerar su dispersión y administración. Las aplicaciones comunes son la cirugía oftálmica , en combinación con anestésicos locales . También aumenta la tasa de absorción de líquidos parenterales administrados mediante hipodermoclisis y es un complemento de la urografía subcutánea para mejorar la resorción de agentes radiopacos . La hialuronidasa también se utiliza para la extravasación de soluciones hiperosmolares. [ cita médica necesaria ] Además, la hialuronidasa es un antídoto recomendado para la sobredosis o extravasación de alcaloides de la vinca . [12] La hialuronidasa se puede inyectar para disolver los rellenos dérmicos de tipo ácido hialurónico y es la mejor opción de tratamiento para quienes buscan disolver el relleno de labios o enfrentan complicaciones relacionadas. [13]

Hialuronidasas purificadas y recombinantes

En Estados Unidos se ha aprobado el uso de cuatro hialuronidasas purificadas diferentes, tres de origen animal y una recombinante. Están indicados como coadyuvantes en la administración de líquidos subcutáneos para lograr hidratación, para aumentar la dispersión y absorción de otros fármacos inyectados o para mejorar la resorción de agentes radioopacos, en urografía subcutánea. [14] [15] [16]

Las tres hialuronidasas de origen natural son ortólogas del HYAL5 (PH20) humano obtenidas de preparaciones testiculares. Se venden con los nombres comerciales Vitrase (ovino, aprobado por la FDA en mayo de 2004), [17] Amphadase (bovino, octubre de 2004) [18] e Hydase (bovino, octubre de 2005). [19]

La hialuronidasa humana recombinante (Hylenex), aprobada para su uso en los Estados Unidos en diciembre de 2005 [20] [21] , corresponde al fragmento soluble de HYAL5 humano (PH20) producido en cultivo por células de ovario de hámster chino genéticamente modificadas que contienen un plásmido de ADN que codifica la enzima. [22]

Tratamientos combinados

Un kit de hialuronidasa humana recombinante, HyQvia, fue aprobado para su uso en la Unión Europea en mayo de 2013, [23] y en los Estados Unidos en septiembre de 2014. [24] [25] Es una unidad de vial doble con un vial de inmunoglobulina. infusión al 10% (humana) y un vial de hialuronidasa humana recombinante. [26] Es una inmunoglobulina con una hialuronidasa humana recombinante indicada en los Estados Unidos para el tratamiento de la inmunodeficiencia primaria en adultos. Esto incluye, entre otros, inmunodeficiencia común variable, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, agammaglobulinemia congénita, síndrome de Wiskott-Aldrich e inmunodeficiencias combinadas graves. [26] En la Unión Europea está indicado como terapia de reemplazo en adultos, niños y adolescentes (0-18 años) en:

Una forma de inmunoglobulina subcutánea (SCIG) que utiliza Hylenex para permitir que se administre un volumen mucho mayor de SCIG del que normalmente sería posible administrar por vía subcutánea, proporcionando una forma de SCIG que se puede dosificar mensualmente, un período más largo de tiempo que permiten otras formas de SCIG. HyQvia tuvo una tasa de efectos adversos sistémicos mayor que las formas tradicionales de inyección subcutánea de inmunoglobulina, pero menor que los típicos en pacientes con IVIG . [27] También en la lisis epidural de adherencias para el tratamiento del dolor. [ cita médica necesaria ]

La hialuronidasa está disponible en algunos medicamentos combinados de dosis fija en los Estados Unidos: rituximab/hialuronidasa (Rituxan Hycela), trastuzumab/hialuronidasa-oysk (Herceptin Hylecta), daratumumab/hialuronidasa-fihj (Darzalex Faspro) y pertuzumab/trastuzumab/hialuronidasa. –zzxf (Phesgo). [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34]

En julio de 2021, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó daratumumab e hialuronidasa-fihj en combinación con pomalidomida y dexametasona para adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos una línea de terapia previa que incluye lenalidomida y un inhibidor del proteasoma. [35]

Efgartigimod alfa/hialuronidasa (Vyvgart Hytrulo) fue aprobado para el tratamiento de la miastenia gravis generalizada en los Estados Unidos en junio de 2023. [36] [37]

Papel en el cáncer

El papel de las hialuronidasas en el cáncer ha sido históricamente controvertido debido a observaciones contradictorias, [38] a saber, que los niveles de hialuronidasa (HYAL1/2) aumentan en algunos cánceres ( colorrectal , [39] vejiga, próstata, mama y cerebro), mientras que los niveles bajos La expresión de HYAL1 se correlaciona con una disminución en la supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma de páncreas . [40] La razón de esta aparente contradicción es que tanto la acumulación de ácido hialurónico (debido al aumento de los niveles de hialuronano sintasa y la disminución de los niveles de HYAL) como la degradación del ácido hialurónico en oligosacáridos de ácido hialurónico por niveles altos de HYAL dan como resultado un aumento de la malignidad del tumor. [5]

La expresión tisular elevada de ácido hialurónico y hialuronidasa valida la prueba de orina con ácido hialurónico-hialuronidasas para detectar cáncer de vejiga. [41] Hay datos limitados que respaldan el papel de las hialuronidasas lisosomales en la metástasis, mientras que otros datos respaldan un papel en la supresión de tumores. Otros estudios no sugieren ninguna contribución o efectos independientes de la actividad enzimática. Para probar la mayoría de las hipótesis se han utilizado inhibidores no específicos (apigenina, glicosaminoglicanos sulfatados) o extractos enzimáticos crudos, lo que dificulta la interpretación de los datos. Se ha planteado la hipótesis de que, al ayudar a degradar la matriz extracelular que rodea el tumor, las hialuronidasas ayudan a las células cancerosas a escapar de las masas tumorales primarias. Sin embargo, los estudios muestran que la eliminación del hialuronano de los tumores previene la invasión tumoral. [ cita necesaria ] También se cree que las hialuronidasas desempeñan un papel en el proceso de angiogénesis , aunque la mayoría de las preparaciones de hialuronidasa están contaminadas con grandes cantidades de factores de crecimiento angiogénicos. [42]

Papel en la patogénesis.

Algunas bacterias, como Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes , [43] y Clostridium perfringens , [44] producen hialuronidasa como medio para utilizar hialuronano como fuente de carbono. A menudo se especula que los patógenos Streptococcus y Staphylococcus utilizan la hialuronidasa como factor de virulencia para destruir el polisacárido que mantiene unidas las células animales, lo que facilita que el patógeno se propague a través de los tejidos del organismo huésped, pero no se dispone de datos experimentales válidos que lo respalden. esta hipótesis. [ cita necesaria ]

Las hialuronidasas se encuentran en el veneno de ciertos lagartos y serpientes, así como en las abejas, donde se las denomina "factores de propagación" y tienen una función similar a las hialuronidasas bacterianas. [45]

Papel en la respuesta inmune

Los glóbulos blancos producen hialuronidasa para moverse más fácilmente a través del tejido conectivo y llegar a los sitios infectados. [46]

Papel en la sepsis y el shock séptico.

El ácido hialurónico plasmático está elevado en la sepsis y el shock séptico y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, pero el efecto sobre la mortalidad muestra resultados contradictorios. [47] [48] La hialuronidasa, cuando se inyecta en la circulación, produce la pérdida del glicocálix [49] y, por lo tanto, se considera una posible sheddasa endógena. [50] Sin embargo, la actividad de la hialuronidasa plasmática disminuye tanto en el shock séptico experimental como en el clínico. [51] Al mismo tiempo, la inhibición de la hialuronidasa endógena en plasma aumentó y puede explicar hasta cierto punto la disminución de la actividad de la hialuronidasa plasmática. [ cita necesaria ]

Papel en la fertilización

En la fertilización de los mamíferos , la hialuronidasa es liberada por el acrosoma del espermatozoide después de haber llegado al ovocito , al digerir el hialuronano en la corona radiada , permitiendo así la concepción . Los estudios de orientación genética muestran que las hialuronidasas como la PH20 no son esenciales para la fertilización, [52] aunque las hialuronidasas exógenas pueden alterar la matriz del cúmulo.

La mayoría de los óvulos de los mamíferos están cubiertos por una capa de células de la granulosa entrelazadas en una matriz extracelular que contiene una alta concentración de hialuronano. Cuando un espermatozoide capacitado llega al óvulo, puede penetrar esta capa con la ayuda de las enzimas hialuronidasas presentes en la superficie del espermatozoide. Una vez que esto ocurre, el espermatozoide es capaz de unirse con la zona pelúcida . [53]

Referencias

  1. ^ Meyer K (1971). "Hialuronidasas". En Boyer PD (ed.). Enzimas . vol. V. Nueva York: Academic Press. págs. 307–320. ISBN 978-0-12-122705-0.
  2. ^ Stern R, Kogan G, Jedrzejas MJ, Soltés L (noviembre de 2007). "Las muchas formas de escindir el hialuronano". Avances de la biotecnología . 25 (6): 537–57. doi :10.1016/j.biotechadv.2007.07.001. PMID  17716848.
  3. ^ ab Csóka AB, Scherer SW, Stern R (septiembre de 1999). "Análisis de expresión de seis genes parálogos de hialuronidasa humana agrupados en los cromosomas 3p21 y 7q31". Genómica . 60 (3): 356–61. doi :10.1006/geno.1999.5876. PMID  10493834.
  4. ^ Csoka AB, Frost GI, Stern R (diciembre de 2001). "Los seis genes similares a la hialuronidasa en los genomas humano y de ratón". Biología matricial . 20 (8): 499–508. doi :10.1016/S0945-053X(01)00172-X. PMID  11731267.
  5. ^ ab Chanmee T, Ontong P, Itano N (mayo de 2016). "Hialuronano: un modulador del microambiente tumoral". Cartas de Cáncer . 375 (1): 20–30. doi :10.1016/j.canlet.2016.02.031. PMID  26921785.
  6. ^ "Hialuronidasa". ENZIMA . ExPASy . Consultado el 17 de noviembre de 2016 .
  7. ^ "hialuronidasa". Diccionario Merriam-Webster.com . Consultado el 3 de julio de 2020 .
  8. ^ "Uso de hialuronidasa durante el embarazo". Drogas.com . 14 de junio de 2019 . Consultado el 3 de febrero de 2020 .
  9. ^ "ARTG ID 27749 Hyalase 1500IU polvo para ampolla inyectable". Administración de Bienes Terapéuticos (TGA) . Archivado desde el original el 29 de octubre de 2021 . Consultado el 9 de agosto de 2020 .
  10. ^ "Hyalase 1500 UI en polvo para solución para inyección/infusión o hialuronidasa 1500 UI en polvo para solución para inyección/infusión - Resumen de las características del producto (Ficha técnica)". (emc) . 12 de marzo de 2015 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  11. ^ "HyQvia 100 mg/ml solución para perfusión para uso subcutáneo - Resumen de las características del producto (Ficha Técnica)". (emc) . 15 de enero de 2020 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  12. ^ "Pauta sobre extravasación de quimioterapia" (PDF) . Grupo de Enfermería y Farmacia Oncológica de WOSCAN . Septiembre de 2009. Archivado desde el original (PDF) el 27 de enero de 2018 . Consultado el 4 de junio de 2017 .
  13. ^ Borzabadi-Farahani A, Mosahebi A, Zargaran D (2022). "Una revisión del alcance del uso de hialuronidasa en el manejo de las complicaciones de las intervenciones estéticas". Cirugía Plástica Estética . doi : 10.1007/s00266-022-03207-9 . PMC 10999391 . PMID  36536092. 
  14. ^ "Vitrasa-hialuronidasa, inyección ovina, solución". Medicina diaria . 29 de mayo de 2018 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  15. ^ "Inyección de anfadasa-hialuronidasa". Medicina diaria . 28 de noviembre de 2016 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  16. ^ "Hidasa-inyección de hialuronidasa, solución". Medicina diaria . 16 de noviembre de 2015 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  17. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Vitrasa (hialuronidasa) NDA # 021640". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 15 de noviembre de 2004 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  18. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: anfadasa (hialuronidasa) NDA # 021665". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 4 de febrero de 2005 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  19. ^ "Hydase: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 23 de marzo de 2020 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  20. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Hylenex recombinante (hialuronidasa) NDA # 021859". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 3 de enero de 2006 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  21. ^ "Halozyme Therapeutics y Baxter Healthcare Corporation anuncian la aprobación de Hylenex por la FDA". Archivado desde el original el 18 de octubre de 2007 . Consultado el 7 de noviembre de 2008 .
  22. ^ "Hylenex recombinante (hialuronidasa-inyección recombinante humana), solución". Medicina diaria . 1 de enero de 2016 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  23. ^ abcde "HyQvia EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .El texto fue copiado de esta fuente que es © Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  24. ^ "Hyqvia". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 27 de febrero de 2015. Archivado desde el original el 22 de julio de 2017 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  25. ^ "Carta de aprobación de Hyqvia". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . Archivado desde el original el 22 de julio de 2017 . Consultado el 20 de noviembre de 2015 .
  26. ^ ab "Kit Hyqvia (inmunoglobulina al 10 por ciento, humana con hialuronidasa humana recombinante)". Medicina diaria . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  27. ^ Sanford M (agosto de 2014). "Inmunoglobulina humana al 10% con hialuronidasa humana recombinante: terapia sustitutiva en pacientes con trastornos de inmunodeficiencia primaria". Biofármacos . 28 (4): 411–20. doi :10.1007/s40259-014-0104-3. PMID  24925799. S2CID  8091134.
  28. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Rituxan Hycela". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 11 de octubre de 2018 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  29. ^ "Rituxan Hycela- rituximab e inyección de hialuronidasa, solución". Medicina diaria . 3 de diciembre de 2019 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  30. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Herceptin Hylecta". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 17 de octubre de 2019 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  31. ^ "Herceptin Hylecta-trastuzumab e inyección de hialuronidasa-oysk, solución". Medicina diaria . 13 de mayo de 2019 . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  32. ^ "Darzalex Faspro: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . Consultado el 1 de mayo de 2020 .
  33. ^ "La FDA aprueba el tratamiento del cáncer de mama que un profesional de la salud puede administrar en casa". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (Comunicado de prensa). 29 de junio de 2020 . Consultado el 29 de junio de 2020 .
  34. ^ "La FDA aprueba la combinación de pertuzumab, trastuzumab e hialuronidasa". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 29 de junio de 2020 . Consultado el 29 de junio de 2020 .
  35. ^ "La FDA aprueba daratumumab e hialuronidasa-fihj con pomalidomida y". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 12 de julio de 2021 . Consultado el 12 de julio de 2021 . Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  36. ^ "Halozyme anuncia que argenx recibe la aprobación de la FDA para Vyvgart Hytrulo con Enhanze para uso subcutáneo en la miastenia gravis generalizada" (Comunicado de prensa). Terapéutica de halozimas. 20 de junio de 2023 . Recuperado 24 de junio de 2023 - vía PR Newswire.
  37. ^ "Argenx Announces U.S. Food and Drug Administration Approval of Vyvgart Hytrulo (efgartigimod alfa and hyaluronidase-qvfc) Injection for Subcutaneous Use in Generalized Myasthenia Gravis". Argenx (Press release). 20 June 2023. Retrieved 24 June 2023.
  38. ^ Whatcott CJ, Han H, Posner RG, Hostetter G, Von Hoff DD (September 2011). "Targeting the tumor microenvironment in cancer: why hyaluronidase deserves a second look". Cancer Discovery. 1 (4): 291–6. doi:10.1158/2159-8290.CD-11-0136. PMC 3204883. PMID 22053288.
  39. ^ Bouga H, Tsouros I, Bounias D, Kyriakopoulou D, Stavropoulos MS, Papageorgakopoulou N, et al. (September 2010). "Involvement of hyaluronidases in colorectal cancer". BMC Cancer. 10 (1). Springer Nature: 499. doi:10.1186/1471-2407-10-499. PMC 2949809. PMID 20849597.
  40. ^ Cheng XB, Sato N, Kohi S, Yamaguchi K (2013). "Prognostic impact of hyaluronan and its regulators in pancreatic ductal adenocarcinoma". PLOS ONE. 8 (11): e80765. Bibcode:2013PLoSO...880765C. doi:10.1371/journal.pone.0080765. PMC 3823618. PMID 24244714.
  41. ^ Hautmann SH, Lokeshwar VB, Schroeder GL, Civantos F, Duncan RC, Gnann R, Friedrich MG, Soloway MS (June 2001). "Elevated tissue expression of hyaluronic acid and hyaluronidase validates the HA-HAase urine test for bladder cancer". The Journal of Urology. 165 (6 Pt 1): 2068–74. doi:10.1016/s0022-5347(05)66296-9. PMID 11371930.
  42. ^ Rahmanian M, Heldin P (February 2002). "Testicular hyaluronidase induces tubular structures of endothelial cells grown in three-dimensional collagen gel through a CD44-mediated mechanism". International Journal of Cancer. 97 (5): 601–7. doi:10.1002/ijc.10087. PMID 11807784. S2CID 46736648.
  43. ^ Starr CR, Engleberg NC (January 2006). "Role of hyaluronidase in subcutaneous spread and growth of group A streptococcus". Infection and Immunity. 74 (1): 40–8. doi:10.1128/IAI.74.1.40-48.2006. PMC 1346594. PMID 16368955.
  44. ^ Zukaite V, Biziulevicius GA (marzo de 2000). "La aceleración de la producción de hialuronidasa durante el cultivo discontinuo de Clostridium perfringens se puede lograr con enzimas bacteriolíticas". Letras en Microbiología Aplicada . 30 (3): 203–6. doi : 10.1046/j.1472-765x.2000.00693.x . PMID  10747251.
  45. ^ Isoyama T, Thwaites D, Selzer MG, Carey RI, Barbucci R, Lokeshwar VB (enero de 2006). "Selectividad diferencial de los inhibidores de la hialuronidasa hacia hialuronidasas ácidas y básicas". Glicobiología . 16 (1): 11–21. doi : 10.1093/glicob/cwj036 . PMID  16166602.
  46. ^ Tortora GJ, Derrickson B (31 de diciembre de 2013). Principios de anatomía y fisiología (14ª ed.). Danvers, MA. ISBN 978-1-118-34500-9. OCLC  871018672.{{cite book}}: Mantenimiento CS1: falta el editor de la ubicación ( enlace )
  47. ^ Anand D, Ray S, Srivastava LM, Bhargava S (julio de 2016). "Evolución de los niveles séricos de hialuronano y sindecano en el pronóstico de pacientes con sepsis". Bioquímica Clínica . 49 (10–11): 768–776. doi :10.1016/j.clinbiochem.2016.02.014. PMID  26953518.
  48. ^ Yagmur E, Koch A, Haumann M, Kramann R, Trautwein C, Tacke F (enero de 2012). "Las concentraciones séricas de hialuronano están elevadas en pacientes críticamente enfermos y se asocian con la gravedad de la enfermedad". Bioquímica Clínica . 45 (1–2): 82–87. doi :10.1016/j.clinbiochem.2011.10.016. PMID  22085533.
  49. ^ Landsverk SA, Tsai AG, Cabrales P, Intaglietta M (2012). "Impacto de la degradación enzimática del glicocálix endotelial sobre la permeabilidad vascular en un modelo de hámster despierto". Investigación y práctica de cuidados críticos . 2012 : 842545. doi : 10.1155/2012/842545 . PMC 3389652 . PMID  22792450. 
  50. ^ Becker BF, Jacob M, Leipert S, Salmon AH, Chappell D (septiembre de 2015). "Degradación del glicocálix endotelial en entornos clínicos: búsqueda de las sheddasas". Revista británica de farmacología clínica . 80 (3): 389–402. doi :10.1111/bcp.12629. PMC 4574825 . PMID  25778676. 
  51. ^ van der Heijden J, Kolliopoulos C, Skorup P, Sallisalmi M, Heldin P, Hultström M, Tenhunen J (octubre de 2021). "Hialuronano plasmático, actividad de hialuronidasa e inhibición de hialuronidasa endógena en la sepsis: un estudio de cohorte clínico y experimental". Medicina Intensiva Experimental . 9 (1): 53. doi : 10.1186/s40635-021-00418-3 . PMC 8502523 . PMID  34632531. 
  52. ^ Baba D, Kashiwabara S, Honda A, Yamagata K, Wu Q, Ikawa M, Okabe M, Baba T (agosto de 2002). "Los espermatozoides de ratón que carecen de hialuronidasa PH-20 en la superficie celular pueden atravesar la capa de células del cúmulo y fertilizar el óvulo". La Revista de Química Biológica . 277 (33): 30310–4. doi : 10.1074/jbc.M204596200 . PMID  12065596.
  53. ^ Alberts B (2008). Biología molecular de la célula . Nueva York: Garland Science. pag. 1298.ISBN​ 978-0-8153-4105-5.

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