La terapia con hormona del crecimiento se refiere al uso de la hormona del crecimiento (GH) como medicamento recetado ; es una forma de terapia hormonal . La hormona del crecimiento es una hormona peptídica secretada por la glándula pituitaria que estimula el crecimiento y la reproducción celular . En el pasado, la hormona del crecimiento se extraía de la glándula pituitaria humana. La hormona del crecimiento ahora se produce mediante tecnología de ADN recombinante y se prescribe por diversas razones. La terapia con GH ha sido foco de controversias sociales y éticas durante 50 años.
Este artículo describe la historia del tratamiento con GH y los usos y riesgos actuales que surgen del uso de GH. Otros artículos describen la fisiología de la GH , las enfermedades por exceso de GH ( acromegalia y gigantismo hipofisario ), su deficiencia , el fenómeno reciente de las controversias sobre la HGH , la hormona del crecimiento en los deportes y la hormona del crecimiento en las vacas .
La deficiencia de la hormona del crecimiento se trata reemplazando la hormona del crecimiento. [1] [2] [3]
La lonapegsomatropina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2021. [4] [5]
La Sociedad Endocrina ha recomendado que a los pacientes adultos diagnosticados con deficiencia de la hormona del crecimiento (GHd) se les administre un régimen de tratamiento individualizado con GH. [6] Con respecto al diagnóstico, sus directrices establecen que "los pacientes adultos con enfermedad estructural hipotalámica/pituitaria, cirugía o irradiación en estas áreas, traumatismo craneoencefálico o evidencia de otras deficiencias de hormonas pituitarias deben considerarse para la evaluación de GHd adquirida" y que " La GH idiopática en adultos es muy rara y se necesitan criterios estrictos para hacer este diagnóstico. Debido a que, en ausencia de circunstancias clínicas sugestivas, existe una tasa significativa de error de falsos positivos en la respuesta a una sola prueba de estimulación de GH, sugerimos el uso de dos pruebas antes de hacer este diagnóstico." [6]
GH replacement therapy can provide a number of measurable benefits to GH-deficient adults.[1][2][3][6] These include improved bone density,[7] increased muscle mass, decrease of adipose tissue, faster hair and nail growth, strengthened immune system, increased circulatory system, and improved blood lipid levels, but long term mortality benefit has not yet been demonstrated.[8][9][10][11]
A peer-reviewed article published in 2010 indicates that "Growth hormone (GH) replacement unequivocally benefits growth, body composition, cardiovascular risk factors and quality of life. Less is known about the effects of GH on learning and memory."[12]
As of 2004, GH has been approved by the U.S. Food and Drug Administration for treatment of other conditions such as:
El New England Journal of Medicine publicó dos editoriales en 2003 expresando preocupación por los usos no autorizados de HGH y la proliferación de anuncios de suplementos dietéticos que liberan HGH, y enfatizó que no hay evidencia de que el uso de HGH en adultos sanos o en pacientes geriátricos es seguro y eficaz, y enfatizó especialmente que se desconocen los riesgos del tratamiento con HGH a largo plazo. Un editorial fue de Jeffrey M. Drazen, MD, editor en jefe de la revista; [21] el otro [22] fue de Mary Lee Vance, quien proporcionó el comentario editorial original y cauteloso del NEJM sobre un estudio muy citado de 1990 sobre el uso de HGH en pacientes geriátricos con niveles bajos de hormona del crecimiento. [ cita necesaria ]
Un estudio pequeño pero controlado de GH administrada a adultos gravemente enfermos en una unidad de cuidados intensivos con el fin de aumentar la fuerza y reducir el desgaste muscular de enfermedades críticas mostró una mayor tasa de mortalidad para los pacientes que recibieron GH. [23] Se desconoce el motivo, pero actualmente la GH rara vez se utiliza en pacientes de la UCI, a menos que tengan una deficiencia grave de la hormona del crecimiento. [ cita necesaria ]
El tratamiento con GH generalmente disminuye la sensibilidad a la insulina , [24] pero algunos estudios no mostraron evidencia de una mayor incidencia de diabetes en pacientes adultos con hipopituitaria tratados con GH. [25]
En el pasado se creía que el tratamiento con GH podría aumentar el riesgo de cáncer ; un gran estudio concluyó recientemente que "Con un seguimiento relativamente corto, el riesgo general de cáncer primario en 6840 pacientes que recibieron GH en la edad adulta no aumentó. Se encontraron SIR elevados (que es el riesgo de contraer cáncer) en subgrupos de la cohorte de EE. UU. definidos por edad <35 años o deficiencia de GH de inicio en la niñez". [26]
La FDA emitió un comunicado de seguridad en agosto de 2011, afirmando que la evidencia sobre la hormona de crecimiento humana recombinante y el mayor riesgo de muerte no es concluyente después de revisar fuentes, incluido un estudio francés que comparó personas con ciertos tipos de baja estatura ( deficiencia idiopática de la hormona de crecimiento y deficiencia idiopática o baja estatura gestacional ) tratados con hormona de crecimiento humana recombinante durante la infancia y que fueron seguidos durante un largo período de tiempo, con individuos de la población general de Francia. [27]
Quizás la persona más famosa que ejemplificó la aparición de una deficiencia congénita de la hormona del crecimiento no tratada fue Charles Sherwood Stratton (1838-1883), quien fue exhibido por PT Barnum como el general Tom Thumb y se casó con Lavinia Warren. Las fotografías de la pareja muestran las características adultas típicas de una deficiencia grave de hormona del crecimiento no tratada. A pesar de la grave escasez, las extremidades y el tronco son proporcionales. [ cita necesaria ]
A mediados del siglo XX, los endocrinólogos comprendieron las características clínicas de la deficiencia de la hormona del crecimiento. La GH es una hormona proteica, como la insulina , que se ha purificado a partir de páncreas de cerdo y vaca para el tratamiento de la diabetes tipo 1 desde la década de 1920. Sin embargo, la GH de cerdo y vaca no funcionó en absoluto en humanos, debido a una mayor variación de la estructura molecular entre especies (es decir, la insulina se considera más "conservada evolutivamente" que la GH). [ cita necesaria ]
La hormona del crecimiento extraída se utilizó desde finales de los años cincuenta hasta finales de los ochenta, cuando su uso fue sustituido por la GH recombinante. [ cita necesaria ]
A finales de la década de 1950, Maurice Raben purificó suficiente GH de la glándula pituitaria humana para tratar con éxito a un niño con deficiencia de GH. Unos pocos endocrinólogos comenzaron a ayudar a los padres de niños con deficiencia grave de GH a hacer arreglos con los patólogos locales para recolectar glándulas pituitarias humanas después de su extracción en la autopsia . Luego, los padres contratarían a un bioquímico para purificar suficiente hormona del crecimiento para tratar a su hijo. Pocas familias podrían afrontar una empresa tan complicada. [ cita necesaria ]
En 1960, se formó la Agencia Nacional de la Pituitaria como una rama de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . El propósito de esta agencia era supervisar la recolección de glándulas pituitarias humanas cuando se realizaban autopsias, organizar la extracción y purificación a gran escala de GH y distribuirla a un número limitado de endocrinólogos pediátricos para el tratamiento de niños con deficiencia de GH según protocolos de investigación. Canadá, Reino Unido, Australia, Nueva Zelanda, Francia, Israel y otros países establecen agencias similares patrocinadas por el gobierno para recolectar hipófisis, purificar GH y distribuirla para el tratamiento de niños con deficiencia grave de GH. [ cita necesaria ]
Los suministros de esta "hormona de crecimiento de cadáveres" eran limitados y sólo se trataba a los niños con deficiencias más graves. Entre 1963 y 1985, alrededor de 7.700 niños en los EE. UU. y 27.000 niños en todo el mundo recibieron GH extraída de la glándula pituitaria humana para tratar una deficiencia grave de GH. Los médicos capacitados en la relativamente nueva especialidad de endocrinología pediátrica brindaban la mayor parte de esta atención, pero a fines de la década de 1960 sólo había un centenar de estos médicos en unas pocas docenas de los centros médicos universitarios más grandes del mundo. [ cita necesaria ]
En 1977, se perfeccionó y mejoró el procedimiento de extracción y purificación de GH de NPA. [ cita necesaria ]
La escasez de GH disponible en cadáveres empeoró a finales de la década de 1970 a medida que disminuyó la tasa de autopsias en los EE. UU., mientras aumentaba el número de endocrinólogos pediátricos capaces de diagnosticar y tratar la deficiencia de GH. GH estaba "racionada". A menudo, el tratamiento se interrumpía cuando el niño alcanzaba una altura mínima arbitraria, como 1,52 m (5 pies 0 pulgadas). A los niños que tenían escasez de GH por razones distintas a la deficiencia grave de GH se les mintió y se les dijo que no se beneficiarían del tratamiento. Sólo los endocrinólogos pediátricos que permanecieron en centros médicos universitarios con departamentos capaces de apoyar un programa de investigación tuvieron acceso a la hormona de crecimiento NPA.
A finales de la década de 1970, una empresa farmacéutica sueca, Kabi, firmó un contrato con varios hospitales de Europa para comprar glándulas pituitarias para el primer producto comercial de GH, Crescormon. Aunque se acogió con agrado una fuente adicional de GH, los endocrinólogos pediátricos de Estados Unidos recibieron a Crescormon con ambivalencia. La primera preocupación era que Kabi comenzaría a comprar pituitarias en Estados Unidos, lo que rápidamente socavaría al NPA, que dependía de un sistema de donación como el de la transfusión de sangre. [ cita necesaria ] A medida que el número de autopsias continuara reduciéndose, ¿venderían los patólogos pituitarias a un mejor postor? La segunda infracción fue la campaña de marketing de Kabi-Pharmacia, dirigida a los médicos de atención primaria bajo el lema "Ahora, tú determinas la necesidad", dando a entender que los servicios de un especialista ya no eran necesarios para el tratamiento con hormona de crecimiento y que cualquier niño de baja estatura podría ser un candidato para el tratamiento. Aunque la controversia de Crescormon en los EE. UU. está olvidada desde hace mucho tiempo, el programa de compra de pituitaria de Kabi continuó generando escándalo en Europa en fecha tan reciente como el año 2000. [ cita necesaria ]
En 1981, la nueva corporación estadounidense Genentech, después de colaborar con Kabi, desarrolló e inició pruebas de la hormona de crecimiento humano recombinante (rHGH) obtenida mediante una nueva tecnología ( ADN recombinante ) en la que se insertaban genes humanos en bacterias para que pudieran producir cantidades ilimitadas. de la proteína. Debido a que se trataba de una tecnología nueva, la aprobación se aplazó mientras continuaban largos ensayos de seguridad durante los siguientes cuatro años. [28]
En 1985, cuatro adultos jóvenes en los EE. UU. que habían recibido la hormona de crecimiento NPA en la década de 1960 desarrollaron ECJ ( enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ). La conexión se reconoció a los pocos meses y el uso de GH en la pituitaria humana cesó rápidamente. Entre 1985 y 2003, se produjeron un total de 26 casos de ECJ en adultos que habían recibido NPA GH antes de 1977 (de 7700), ocurrieron números comparables de casos en todo el mundo. En 2003 no había habido casos en personas que recibieron sólo GH purificada mediante los métodos mejorados de 1977. [ cita necesaria ]
La interrupción de la hormona de crecimiento de cadáveres humanos llevó a la rápida aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de la hormona de crecimiento humano recombinante de Genentech, que se introdujo en 1985 como Protropin en los Estados Unidos. Aunque este producto, que antes era escaso, de repente estuvo disponible en "cubos llenos", el precio del tratamiento (entre 10.000 y 30.000 dólares estadounidenses al año) era el más alto en ese momento. Genentech lo justificó por la inversión prolongada en investigación y desarrollo, el estatus de medicamento huérfano y un registro de vigilancia poscomercialización pionero para rastrear la seguridad y eficacia ( Estudio Nacional de Crecimiento Cooperativo ). [ cita necesaria ]
En unos pocos años, el tratamiento con GH se volvió más común y los competidores ingresaron al mercado. Eli Lilly lanzó una hormona de crecimiento de secuencia natural competidora (Humatrope). Pharmacia (anteriormente Kabi, ahora Pfizer ) introdujo Genotropin. Novo Nordisk presentó Norditropin. Serono (ahora EMD Serono) presentó Saizen y Serostim. Ferring ha presentado Zomacton. Genentech finalmente introdujo otro producto de HGH, Nutropin, y dejó de fabricar Protropin en 2004. Había comenzado la competencia de precios. Teva, que es principalmente una empresa de genéricos, ha introducido Tev-tropin. Las empresas chinas también han entrado en el mercado y han introducido más competencia en precios: NeoGenica BioScience Ltd. introdujo Hypertropin, GeneScience introdujo Jintropin, Anhui Anke Biotechnology introdujo Ansomone, Shanghai United Kefei Biotechnology introdujo Kefei HGH, [29] y Hygene BioPharm introdujo Hygetropin. Todos estos son productos de hormona de crecimiento humano recombinante y han competido con varias estrategias de marketing. Es probable que la mayoría de los niños con deficiencia grave en el mundo desarrollado tengan ahora acceso a un endocrinólogo pediátrico y se les diagnostique y se les ofrezca tratamiento. [ cita necesaria ]
La endocrinología pediátrica se convirtió en una especialidad reconocible en la década de 1950, pero no alcanzó el estatus de junta directiva en los EE. UU. hasta finales de la década de 1970. Incluso 10 años después, como especialidad cognitiva y sin procedimientos que se ocupaba principalmente de enfermedades raras, era una de las especialidades médicas más pequeñas, peor pagadas y más oscuras [ cita necesaria ] . Los endocrinólogos pediátricos eran los únicos médicos interesados en los arcanos del metabolismo de la GH y el crecimiento de los niños [ cita necesaria ] , pero sus argumentos previamente académicos adquirieron una nueva importancia práctica con importantes implicaciones financieras.
Los principales argumentos científicos se remontan a los días de la escasez de GH: [ cita necesaria ]
Lo nuevo eran las cuestiones éticas . ¿No es la GH un uso inteligente de los recursos sanitarios finitos o es la responsabilidad principal del médico hacia el paciente? Si se administra GH a la mayoría de los niños extremadamente bajos para hacerlos más altos, ¿simplemente aumentará la definición de "extremadamente bajo", negando el beneficio social esperado? Si se administra GH a niños de baja estatura cuyos padres pueden pagarla, ¿la baja estatura se convertirá en una marca permanente de orígenes sociales más bajos? Más de estos temas se describen en la sección de ética. Se dedicaron reuniones enteras a estas cuestiones; la endocrinología pediátrica se había convertido en una especialidad con sus propios problemas de bioética .
A pesar del precio, la década de 1990 se convirtió en una era de experimentación para ver en qué más podía ayudar la hormona del crecimiento. La literatura médica de la década contiene cientos de informes de pequeños ensayos sobre el uso de GH en casi todos los tipos de retraso del crecimiento y dificultad imaginables. En la mayoría de los casos, las respuestas de crecimiento fueron modestas [ cita necesaria ] . Para condiciones con un mercado potencial suficientemente grande, las compañías farmacéuticas que fabricaban la hormona del crecimiento patrocinaron ensayos más rigurosos para lograr la aprobación para comercializar esas indicaciones específicas. El síndrome de Turner y la insuficiencia renal crónica fueron las primeras de estas "causas de falta de salud no relacionadas con la deficiencia de GH" en recibir la aprobación de la FDA para el tratamiento con GH, seguidas por el síndrome de Prader-Willi y el retraso del crecimiento intrauterino . En Europa se produjo una expansión similar del uso. [ cita necesaria ]
Un mercado potencial obvio era la deficiencia de GH en adultos. A mediados de la década de 1990, varias empresas de GH habían patrocinado o publicitado investigaciones sobre la calidad de vida de adultos con deficiencia grave de GH [ cita requerida ] . La mayoría eran personas que habían sido tratadas con GH en la infancia por una deficiencia grave [ cita requerida ] . Aunque las inyecciones son indoloras, muchos de ellos estaban felices de dejarlas atrás cuando alcanzaron alturas finales en el rango normal bajo [ cita requerida ] . Sin embargo, como adultos de entre 30 y 40 años, estas personas, que habían sido niños con deficiencia de la hormona del crecimiento, ahora eran adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento y tenían más problemas comunes de los adultos: reducción de energía física, mental y social, exceso de energía. tejido adiposo y disminución de la masa muscular, disminución de la libido, mala densidad ósea, niveles más altos de colesterol y mayores tasas de enfermedades cardiovasculares. Los ensayos de investigación pronto confirmaron que unos pocos meses de GH podrían mejorar casi todos estos parámetros. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de marketing, la mayoría de los adultos con deficiencia de GH siguen sin recibir tratamiento.
Aunque el uso de GH tardó en ser aceptado entre los adultos con deficiencia de GH, investigaciones similares para ver si el tratamiento con GH podía retardar o revertir algunos de los efectos similares del envejecimiento atrajeron mucho interés público. El ensayo más publicitado fue el de Daniel Rudman en 1990. [30] Al igual que con otros tipos de suplementos hormonales para el envejecimiento ( testosterona , estrógeno , DHEA ), la confirmación de los beneficios y la comprensión precisa de los riesgos ha ido evolucionando sólo lentamente.
En 1997, Ronald Klatz de la Academia Estadounidense de Medicina Antienvejecimiento publicó Grow Young With HGH: The Amazing Medically Proven Plan To Reverse the Effects Of Aging , [31] una promoción acrítica de la GH como la respuesta al envejecimiento. [32] [33] Esta vez, Internet amplificó la propuesta y generó cientos de fraudes y estafas. Sin embargo, la adopción del término "HGH" ha proporcionado una manera fácil de distinguir las exageraciones de la evidencia. En 2003, la hormona del crecimiento volvió a ser noticia, cuando la FDA de EE. UU. concedió a Eli Lilly la aprobación para comercializar Humatrope para el tratamiento de la baja estatura idiopática . La indicación fue controvertida por varias razones, la principal fue la dificultad para definir la baja estatura extrema con resultados normales en las pruebas como una enfermedad y no como el extremo del rango de altura normal [34].
La hormona del crecimiento recombinante disponible en los EE. UU. (y sus fabricantes) incluye Nutropin ( Genentech ), Humatrope (Eli Lilly and Company), Genotropin (Pfizer), Norditropin (Novo Nordisk), Tev-Tropin ( Teva ) y Saizen ( Merck Serono ). Los productos son casi idénticos en composición, eficacia y costo, y varían principalmente en las formulaciones y dispositivos de administración. [ cita necesaria ]
Somapacitan-beco (Sogroya) es la primera terapia subcutánea con hormona del crecimiento humano (hGH) aprobada una vez por semana en los Estados Unidos. [35] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2020. [35] [36]
La hormona del crecimiento (GH l) también se llama somatotropina (británico: somatotropina). La forma humana de la hormona del crecimiento se conoce como hormona del crecimiento humano o hGH (hormona del crecimiento ovino u hormona del crecimiento ovino, abreviada oGH). GH puede referirse a la hormona natural producida por la pituitaria (somatotropina) o a la GH biosintética para terapia. [ cita necesaria ]
Hormona de crecimiento de cadáver es el término para la GH extraída de las glándulas pituitarias de cadáveres humanos entre 1960 y 1985 para la terapia de niños con deficiencia. En los EE. UU., la GH de cadáver, también conocida como hormona del crecimiento NPA , fue proporcionada por la Agencia Nacional de la Hipófisis y también por otros programas nacionales y empresas comerciales. En 1985 se asoció con el desarrollo de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y se retiró de su uso. [ cita necesaria ]
RHGH (rHGH, rhGH) se refiere a la hormona de crecimiento humana recombinante , es decir, somatropina ( INN ). Su secuencia de aminoácidos es idéntica a la de la GH humana endógena. [ cita necesaria ]
Es una coincidencia que RHGH también se refiera a la GH del mono rhesus (RhGH), utilizando la convención de nomenclatura aceptada de Rh para rhesus . Los médicos nunca utilizaron la hormona del crecimiento Rhesus para tratar a pacientes humanos, pero la GH Rhesus era parte de la tradición de la comunidad clandestina de esteroides anabólicos en esos años, y es posible que se hayan comprado y vendido versiones fraudulentas en los gimnasios. [ cita necesaria ]
met-GH refers to methionyl–growth hormone, that is, somatrem (INN). This was the first recombinant GH product marketed (trade name Protropin by Genentech). It had the same amino acid sequence as human GH with an extra methionine at the end of the chain to facilitate the manufacturing process. It was discontinued in 2004.[37]
rBST refers to recombinant bovine somatotropin (cow growth hormone), or recombinant bovine GH (rbGH, RBGH).
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