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HADHA

La subunidad alfa de la enzima trifuncional mitocondrial, también conocida como hidroxiacil-CoA deshidrogenasa/3-cetoacil-CoA tiolasa/enoil-CoA hidratasa (proteína trifuncional), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen HADHA . Las mutaciones en HADHA se han asociado con la deficiencia de proteína trifuncional o deficiencia de 3-hidroxiacil-coenzima A deshidrogenasa de cadena larga . [5]

Estructura

HADHA es una proteína de 82,9 kDa compuesta por 763 aminoácidos. [6] [7]

El heterocomplejo unido a la membrana mitocondrial está compuesto por cuatro subunidades alfa y cuatro subunidades beta, y la subunidad alfa cataliza las actividades de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa y la enoil-CoA hidratasa . Los genes de las subunidades alfa y beta de la proteína trifuncional mitocondrial están ubicados uno junto al otro en el genoma humano en una orientación de cabeza a cabeza. [5]

Función

Este gen codifica la subunidad alfa de la proteína trifuncional mitocondrial, que cataliza los últimos tres pasos de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga. [5] La enzima convierte los compuestos 2-enoil-CoA de cadena media y larga en los siguientes 3-cetoacil-CoA cuando solo está presente NAD, y acetil-CoA cuando están presentes NAD y CoASH . [8] La subunidad alfa cataliza esta reacción y está unida a HADHB , que cataliza el último paso de la reacción. [9]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen dan lugar a una deficiencia de proteína trifuncional o deficiencia de 3-hidroxiacil-coenzima A deshidrogenasa de cadena larga . [5]

La forma más común de la mutación es G1528C, en la que la guanina en la posición 1528 se cambia a una citosina . La mutación genética crea una deficiencia de proteína que se asocia con una oxidación alterada de los ácidos grasos de cadena larga que puede provocar muerte súbita del lactante. [10] Las manifestaciones clínicas de esta deficiencia pueden incluir miopatía , miocardiopatía , episodios de coma e hipoglucemia . [11] La deficiencia de L-3-hidroxiacil-coenzima A deshidrogenasa de cadena larga se asocia con algunos trastornos específicos del embarazo, incluida la preeclampsia , el síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, plaquetas bajas), hiperémesis gravídica , [12] [13] hígado graso agudo del embarazo , [14] e infarto del suelo materno de la placenta. [12] [13]

Desde una perspectiva clínica, HADHA también podría ser un marcador útil para predecir la resistencia a ciertos tipos de quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón . [15]

Interacciones

Se ha demostrado que HADHA tiene 142 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 117 interacciones de co-complejos. HADHA parece interactuar con GABARAP , MAP1LC3B , TRAF6 , GABARAPL2 , GABARAPL1, GAST, BCAR3 , EPB41 , TNFRSF1A , HLA-B , NFKB2 , MAP3K1 , IKBKE , PRKAB1 , RIPK3 , CD74 , NR4A1 , cdsA, mtaD, ATXN2L , ABCF2 y MAPK3 . [16]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000084754 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025745 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abcd "Gen Entrez: Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa/3-cetoacil-CoA tiolasa/enoil-CoA hidratasa (proteína trifuncional), subunidad alfa".
  6. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimiento especializada". Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  7. ^ "Hidroxi-CoA deshidrogenasa/3-cetoacil-CoA tiolasa/enoil-CoA hidratasa (proteína trifuncional), subunidad alfa". Base de conocimiento del Atlas de proteínas organelares cardíacas (COPaKB) . Archivado desde el original el 2016-03-05 . Consultado el 2015-03-18 .
  8. ^ Carpenter K, Pollitt RJ, Middleton B (marzo de 1992). "La 3-hidroxiacil-coenzima A deshidrogenasa de cadena larga del hígado humano es una enzima beta-oxidativa unida a la membrana multifuncional de las mitocondrias". Biochemical and Biophysical Research Communications . 183 (2): 443–8. doi :10.1016/0006-291x(92)90501-b. PMID  1550553.
  9. ^ Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2010). "Capítulo 18, Síntesis de ATP mitocondrial". Principles of Biochemistry (4.ª ed.). Wiley. pág. 669. ISBN 978-0-470-23396-2.
  10. ^ IJlst L, Ruiter JP, Hoovers JM, Jakobs ME, Wanders RJ (agosto de 1996). "Mutación sin sentido común G1528C en la deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga. Caracterización y expresión de la proteína mutante, análisis de mutaciones en el ADN genómico y localización cromosómica del gen de la subunidad alfa de la proteína trifuncional mitocondrial". The Journal of Clinical Investigation . 98 (4): 1028–33. doi :10.1172/jci118863. PMC 507519 . PMID  8770876. 
  11. ^ Rocchiccioli F, Wanders RJ, Aubourg P, Vianey-Liaud C, Ijlst L, Fabre M, Cartier N, Bougneres PF (diciembre de 1990). "Deficiencia de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga: una causa de miopatía letal y cardiomiopatía en la primera infancia". Pediatric Research . 28 (6): 657–62. doi : 10.1203/00006450-199012000-00023 . PMID  2284166.
  12. ^ ab Rakheja D, Bennett MJ, Rogers BB (julio de 2002). "Deficiencia de L-3-hidroxiacil-coenzima a deshidrogenasa de cadena larga: una revisión molecular y bioquímica". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology . 82 (7): 815–24. doi : 10.1097/01.lab.0000021175.50201.46 . PMID  12118083.
  13. ^ ab Griffin AC, Strauss AW, Bennett MJ, Ernst LM (septiembre-octubre de 2012). "Las mutaciones en la 3-hidroxiacil coenzima a deshidrogenasa de cadena larga están asociadas con el infarto del suelo materno placentario/deposición masiva de fibrina perivellosa". Patología pediátrica y del desarrollo . 15 (5): 368–74. doi :10.2350/12-05-1198-oa.1. PMID  22746996. S2CID  38407420.
  14. ^ Ibdah JA, Yang Z, Bennett MJ (septiembre-octubre de 2000). "Enfermedad hepática en el embarazo y defectos de oxidación de ácidos grasos fetales". Genética molecular y metabolismo . 71 (1–2): 182–9. doi :10.1006/mgme.2000.3065. PMID  11001809.
  15. ^ Kageyama T, Nagashio R, Ryuge S, Matsumoto T, Iyoda A, Satoh Y, Masuda N, Jiang SX, Saegusa M, Sato Y (2011). "HADHA es un predictor potencial de respuesta a la quimioterapia basada en platino para el cáncer de pulmón". Revista Asia Pacífico de Prevención del Cáncer . 12 (12): 3457–63. PMID  22471497.
  16. ^ "Se encontraron 142 interacciones binarias para el término de búsqueda HADHA". Base de datos de interacciones moleculares IntAct . EMBL-EBI . Consultado el 25 de agosto de 2018 .

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .