Una hexoquinasa es una enzima que fosforila irreversiblemente hexosas ( azúcares de seis carbonos ), formando hexosa fosfato. En la mayoría de los organismos, la glucosa es el sustrato más importante de las hexoquinasas y la glucosa-6-fosfato es el producto más importante. La hexoquinasa posee la capacidad de transferir un grupo fosfato inorgánico del ATP a un sustrato.
Las hexoquinasas no deben confundirse con la glucoquinasa , que es una hexoquinasa específica que se encuentra en el hígado. Todas las hexoquinasas son capaces de fosforilar varias hexosas, pero la hexoquinasa IV(D) a menudo se denomina erróneamente glucocinasa, aunque no es más específica para la glucosa que otras isoenzimas de mamíferos. [3]
Se han descubierto genes que codifican la hexoquinasa en todos los ámbitos de la vida y existen en una variedad de especies que van desde bacterias , levaduras y plantas hasta humanos y otros vertebrados . Las enzimas de levaduras, plantas y vertebrados muestran una clara evidencia de homología en la secuencia, pero las de las bacterias pueden no estar relacionadas. [4]
Se clasifican como proteínas plegadas de actina y comparten un núcleo de sitio de unión de ATP común que está rodeado por secuencias más variables que determinan las afinidades del sustrato y otras propiedades.
En una sola especie pueden aparecer varias isoenzimas de hexoquinasa que proporcionan diferentes funciones .
Las reacciones intracelulares mediadas por hexoquinasas se pueden tipificar como:
donde hexosa-CH 2 OH representa cualquiera de varias hexosas (como la glucosa) que contienen un resto -CH 2 OH accesible.
La fosforilación de una hexosa como la glucosa a menudo la limita a una serie de procesos metabólicos intracelulares, como la glucólisis o la síntesis de glucógeno . Esto se debe a que las hexosas fosforiladas están cargadas y, por lo tanto, son más difíciles de transportar fuera de la célula.
En pacientes con fructosuria esencial , el metabolismo de la fructosa mediante hexoquinasa a fructosa-6-fosfato es el método principal para metabolizar la fructosa de la dieta; esta vía no es significativa en individuos normales.
La mayoría de las hexoquinasas bacterianas tienen un tamaño aproximado de 50 kDa. Los organismos multicelulares, incluidas plantas y animales, suelen tener más de una isoforma de hexoquinasa. La mayoría tienen un tamaño de aproximadamente 100 kDa y constan de dos mitades (N y C terminales), que comparten mucha homología de secuencia. Esto sugiere un origen evolutivo por duplicación y fusión de una hexoquinasa ancestral de 50 kDa similar a las de las bacterias.
Hay cuatro isoenzimas de hexoquinasa de mamíferos importantes ( EC 2.7.1.1) que varían en ubicaciones subcelulares y cinética con respecto a diferentes sustratos y condiciones, y función fisiológica. Se denominaron hexocinasas A, B, C y D en función de su movilidad electroforética. [5] Los nombres alternativos hexoquinasas I, II, III y IV (respectivamente) [6] propuestos más adelante se utilizan ampliamente.
Las hexoquinasas I, II y III se denominan isoenzimas m de baja K debido a su alta afinidad por la glucosa (menos de 1 mM). Las hexocinasas I y II siguen la cinética de Michaelis-Menten en concentraciones fisiológicas de sustratos. [ cita necesaria ] Los tres están fuertemente inhibidos por su producto, glucosa-6-fosfato . Las masas moleculares rondan los 100 kDa. Cada uno consta de dos mitades similares de 50 kDa, pero sólo en la hexoquinasa II ambas mitades tienen sitios activos funcionales.
La hexoquinasa IV de mamíferos, también conocida como glucoquinasa , se diferencia de otras hexoquinasas en su cinética y funciones.
La ubicación de la fosforilación a nivel subcelular ocurre cuando la glucoquinasa se transloca entre el citoplasma y el núcleo de las células hepáticas . La glucoquinasa sólo puede fosforilar la glucosa si la concentración de este sustrato es lo suficientemente alta; no sigue la cinética de Henri-Michaelis-Menten y no tiene Km ; Está medio saturado en concentraciones de glucosa 100 veces superiores a las de las hexoquinasas I, II y III.
La hexoquinasa IV es monomérica, de aproximadamente 50 kDa, muestra cooperatividad positiva con la glucosa y no es inhibida alostéricamente por su producto, la glucosa-6-fosfato. [4]
La hexoquinasa IV está presente en el hígado , el páncreas , el hipotálamo , el intestino delgado y quizás en otras células neuroendocrinas , y desempeña un papel regulador importante en el metabolismo de los carbohidratos . En las células β de los islotes pancreáticos , sirve como sensor de glucosa para controlar la liberación de insulina y de manera similar controla la liberación de glucagón en las células α . En los hepatocitos del hígado, la glucoquinasa responde a los cambios en los niveles ambientales de glucosa aumentando o reduciendo la síntesis de glucógeno.
La glucosa es única porque todas las células pueden utilizarla para producir ATP, tanto en presencia como en ausencia de oxígeno molecular (O 2 ). El primer paso de la glucólisis es la fosforilación de la glucosa por la hexocinasa.
Compuesto C00031 en KEGG Pathway Database. Enzima 2.7.1.1 en KEGG Pathway Database. Compuesto C00668 en KEGG Pathway Database. Reacción R01786 en KEGG Pathway Database.
Al catalizar la fosforilación de la glucosa para producir glucosa 6-fosfato, las hexocinasas mantienen el gradiente de concentración descendente que favorece el transporte facilitado de la glucosa al interior de las células. Esta reacción también inicia todas las vías fisiológicamente relevantes de utilización de la glucosa, incluidas la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato . [9] La adición de un grupo fosfato cargado en la posición 6 de las hexosas también asegura la "atrapamiento" de glucosa y análogos de glucosa 2-desoxihexosa (por ejemplo, 2-desoxiglucosa y 2-fluoro-2-desoxiglucosa) dentro de las células, como cargadas. Los fosfatos de hexosa no pueden cruzar fácilmente la membrana celular.
Las hexoquinasas I y II pueden asociarse físicamente a la superficie exterior de la membrana externa de las mitocondrias mediante una unión específica a una porina o canal aniónico dependiente de voltaje. Esta asociación confiere a la hexoquinasa acceso directo al ATP generado por las mitocondrias, que es uno de los dos sustratos de la hexoquinasa. La hexoquinasa mitocondrial está muy elevada en las células tumorales malignas de rápido crecimiento, con niveles hasta 200 veces superiores a los de los tejidos normales. Se ha demostrado que la hexoquinasa unida a la mitocondria es la fuerza impulsora [10] de las tasas glucolíticas extremadamente altas que tienen lugar aeróbicamente en las células tumorales (el llamado efecto Warburg descrito por Otto Heinrich Warburg en 1930).
La deficiencia de hexoquinasa es una enfermedad genética autosómica recesiva que causa anemia hemolítica crónica. La anemia hemolítica crónica está causada por una mutación en el gen que codifica la hexoquinasa. La mutación provoca una reducción de la actividad de la hexoquinasa y, por tanto, una deficiencia de hexoquinasa. [11]
