La heterogeneidad genética se produce a través de la producción de fenotipos únicos o similares a través de diferentes mecanismos genéticos. Existen dos tipos de heterogeneidad genética: la heterogeneidad alélica , que ocurre cuando un fenotipo similar es producido por diferentes alelos dentro del mismo gen; y la heterogeneidad de locus , que ocurre cuando un fenotipo similar es producido por mutaciones en diferentes loci . [1]
La marcada heterogeneidad genética se correlaciona con múltiples niveles de causalidad en muchas enfermedades humanas comunes, incluyendo la fibrosis quística , la enfermedad de Alzheimer , los trastornos del espectro autista , la predisposición hereditaria al cáncer de mama y la pérdida auditiva no sindrómica. Estos niveles de causalidad son complejos y ocurren a través de: (1) mutaciones raras e individuales que cuando se combinan contribuyen al desarrollo de enfermedades comunes; (2) la acumulación de muchas mutaciones raras e individuales diferentes dentro del mismo gen que contribuyen al desarrollo de la misma enfermedad común en diferentes individuos; (3) la acumulación de muchas mutaciones raras e individuales diferentes dentro del mismo gen que contribuyen al desarrollo de diferentes variaciones fenotípicas de la misma enfermedad común en diferentes individuos; y (4) el desarrollo de la misma enfermedad común en diferentes individuos a través de diferentes mutaciones. [2]
Una mayor comprensión del papel de la heterogeneidad genética y los mecanismos a través de los cuales produce fenotipos de enfermedades comunes facilitará el desarrollo de métodos efectivos de prevención y tratamiento para estas enfermedades. [3]
La fibrosis quística es un trastorno genético autosómico recesivo que se hereda a través de una mutación en un solo gen que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística . Las investigaciones han identificado más de 2000 mutaciones asociadas a la fibrosis quística en el gen que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística con distintos grados de frecuencia dentro de la población portadora de la enfermedad. [4] Estas mutaciones también producen distintos grados de fenotipos de la enfermedad y también pueden funcionar en combinaciones para producir efectos fenotípicos aditivos. [5]
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo complicado con múltiples subtipos fenotípicos, incluidos los clínicos y preclínicos, que resultan de diferentes orígenes genéticos. [6] La investigación actual sobre la hipótesis de la cascada amiloide ha identificado mutaciones raras en tres genes que codifican la proteína precursora amiloide ( APP ), presenilina 1 ( PS-1 ) y presenilina 2 ( PS-2 ) que causan la forma autosómica dominante de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer familiar. [7] La investigación también ha descubierto la asociación de un cuarto alelo, la apolipoproteína E4 ( ApoE4 ), en el desarrollo de formas de aparición tardía y esporádica de la enfermedad, aunque la patología de su papel todavía es en gran parte desconocida. [8]
Los trastornos del espectro autista se encuentran entre los trastornos psiquiátricos más hereditarios y muestran altos niveles de variabilidad fenotípica. [9] Los trastornos del espectro autista tienen altos niveles de heterogeneidad genética y son el resultado de múltiples vías genéticas, incluidos los trastornos de mutación de un solo gen (como el síndrome del cromosoma X frágil ), variaciones regionales y submicroscópicas en el número de copias de genes (ya sea hereditarias o de novo), variantes genéticas raras y comunes y aberraciones cromosómicas. [10]
Se ha descubierto que las mutaciones en diez genes diferentes contribuyen a un mayor riesgo hereditario de cáncer de mama y otros síndromes de cáncer. Estos genes, cuando son funcionales, contribuyen a una vía que sirve para preservar la integridad genómica. [11] Las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 dan lugar a un alto riesgo de cáncer de mama y de ovario. [12] Las mutaciones en p53 y PTEN aumentan los riesgos de cáncer de mama asociado con síndromes de cáncer raros. Las mutaciones en CHECK2 , ATM , NBS1 , RAD50 , BRIP1 y PALB2 pueden duplicar el riesgo de desarrollo de cáncer de mama. [13] Las mutaciones bialélicas, en las que ambas copias de un gen particular están mutadas, en BRCA2, BRIP1 y PALB2 también causan anemia de Fanconi , un síndrome recesivo que conduce a una insuficiencia progresiva de la médula ósea. [14]
La pérdida auditiva no sindrómica puede ocurrir a través de múltiples vías , incluidos los patrones de herencia autosómico dominante , autosómico recesivo , ligado al cromosoma X y ligado al cromosoma Y. [15] Se ha descubierto que 69 genes y 145 loci están involucrados en la heterogeneidad genética de la pérdida auditiva no sindrómica, y el fenotipo del trastorno está asociado en gran medida con su patrón de herencia. [16]
Las primeras investigaciones sobre la heterogeneidad genética se llevaron a cabo mediante análisis de ligamiento genético, que mapean los loci genéticos de individuos relacionados para identificar diferencias genómicas. [17] La investigación actual ahora se basa en gran medida en estudios de asociación de todo el genoma que examinan la asociación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con una enfermedad particular en una población. [18]