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Oligómero GPCR

Estructura cristalográfica del homo dímero del receptor opioide κ humano ( 4djh ) incrustado en una representación de dibujos animados de una bicapa lipídica . Cada protómero tiene individualmente el color del arco iris ( terminal N = azul, terminal C = rojo). El receptor forma un complejo con el ligando JDTic , que se representa como un modelo de relleno de espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul). [1]

Un oligómero de GPCR es un complejo proteico que consta de un pequeño número ( ὀλίγοι oligoi "unos pocos", μέρος méros "parte, pieza, componente") de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se mantiene unido mediante enlaces covalentes o mediante fuerzas intermoleculares . Las subunidades dentro de este complejo se denominan protómeros , mientras que los receptores no conectados se denominan monómeros. Los homómeros de los receptores consisten en protómeros idénticos, mientras que los heterómeros consisten en protómeros diferentes.

Los homodímeros de receptores , que constan de dos GPCR idénticos, son los oligómeros de GPCR homoméricos más simples. Los heterodímeros de receptores , que constan de dos GPCR diferentes, son los oligómeros de GPCR heteroméricos más simples.

La existencia de oligómeros de receptores es un fenómeno general, cuyo descubrimiento ha superado el concepto paradigmático predominante de la función de los receptores como monómeros simples y tiene implicaciones de gran alcance para la comprensión de enfermedades neurobiológicas, así como para el desarrollo de fármacos. [2] [3]

Descubrimiento

Durante mucho tiempo se supuso que los receptores transmitían sus efectos exclusivamente desde sus formas funcionales básicas: como monómeros. La primera pista sobre la existencia de oligómeros GPCR se remonta a 1975, cuando Robert Lefkowitz observó que los adrenoceptores β mostraban una cooperatividad de unión negativa . [4] A principios de los años 1980 se planteó la hipótesis de que los receptores podrían formar complejos más grandes , la llamada forma mosaico, [5] en la que dos receptores podrían interactuar directamente entre sí. [6] La determinación de masa de receptores adrenérgicos β (1982) [7] y receptores muscarínicos (1983), [8] apoyó la existencia de complejos homodímeros o tetraméricos. En 1991, se observó el fenómeno de interferencia de receptores entre la adenosina A 2A (A2A) y el receptor de dopamina D 2 (DRD2), sugiriendo así la formación de heterómeros. [9] Aunque inicialmente se pensó que era un heterodímero de receptor , una revisión de 2015 determinó que el heterómero A2A-DRD2 es un heterotetrámero compuesto de homodímeros A2A y DRD2 (es decir, dos receptores de adenosina A2A y dos receptores de dopamina D2). [10] Maggio y sus colaboradores demostraron en 1993 la capacidad del receptor muscarínico M 3 y del adrenoceptor α2C para heterodimerizarse. [11] La primera evidencia directa de que los GPCR funcionaban como oligómeros in vivo provino de Overton y Blumer en 2000 mediante un análisis de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia ( FRET ) del receptor del factor α en la levadura Saccharomyces cerevisiae . [12] En 2005, se proporcionó evidencia adicional de que la oligomerización del receptor desempeña un papel funcional en un organismo vivo con implicaciones regulatorias. [13] La estructura cristalina del dímero CXCR4 se publicó en 2010. [14]

Consecuencias de la oligomerización

Los oligómeros de GPCR constan de dímeros , trímeros , tetrámeros y complejos de orden superior del receptor. Estos oligómeros son entidades con propiedades que pueden diferir de las de los monómeros en varios aspectos. [15] El carácter funcional de un receptor depende de su estructura terciaria o cuaternaria . Dentro del complejo los protómeros actúan como moduladores alostéricos de otro. Esto tiene consecuencias para:

Detección

Existen varios métodos para detectar y observar oligómeros de GPCR. [16] [17]

Ver también

Referencias

  1. ^ AP : 4DJH ​; Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, Liu W, Thompson AA, Huang XP, Carroll FI, Mascarella SW, Westkaemper RB, Mosier PD, Roth BL , Cherezov V, Stevens RC (marzo de 2012) ). "Estructura del receptor opioide κ humano en complejo con JDTic". Naturaleza . 485 (7398): 327–32. Código Bib :2012Natur.485..327W. doi : 10.1038/naturaleza10939. PMC  3356457 . PMID  22437504.
  2. ^ Albizu L, Moreno JL, González-Maeso J, Sealfon SC (noviembre de 2010). "Heteromerización de receptores acoplados a proteína G: relevancia para los trastornos neurológicos y la neuroterapéutica". Objetivos farmacológicos para los trastornos neurológicos del SNC . 9 (5): 636–50. doi :10.2174/187152710793361586. PMC 3066024 . PMID  20632964. 
  3. ^ Rozenfeld R, Devi LA (marzo de 2010). "Heteromerización de receptores y descubrimiento de fármacos". Tendencias Farmacol. Ciencia . 31 (3): 124–30. doi :10.1016/j.tips.2009.11.008. PMC 2834828 . PMID  20060175. 
  4. ^ Limbird LE, Meyts PD, Lefkowitz RJ (junio de 1975). "Receptores beta-adrenérgicos: evidencia de cooperatividad negativa". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 64 (4): 1160–8. doi :10.1016/0006-291x(75)90815-3. PMID  1137592.
  5. ^ Fuxe K, Borroto-Escuela DO, Marcellino D, Romero-Fernandez W, Frankowska M, Guidolin D, Filip M, Ferraro L, Woods AS, Tarakanov A, Ciruela F, Agnati LF, Tanganelli S (2012). "Heterómeros de GPCR y sus interacciones receptor-receptor alostérico". actual. Medicina. química . 19 (3): 356–63. doi :10.2174/092986712803414259. PMID  22335512.
  6. ^ Birdsall NJM (1982). "¿Pueden diferentes receptores interactuar directamente entre sí?". Tendencias en Neurociencias . 5 : 137-138. doi :10.1016/0166-2236(82)90081-9. S2CID  54314270.
  7. ^ Fraser CM, Venter JC (noviembre de 1982). "El tamaño del receptor beta 2-adrenérgico del pulmón de los mamíferos determinado mediante análisis del tamaño objetivo y cromatografía de inmunoafinidad". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 109 (1): 21–9. doi :10.1016/0006-291x(82)91560-1. PMID  6297476.
  8. ^ Avissar S, Amitai G, Sokolovsky M (enero de 1983). "La estructura oligomérica de los receptores muscarínicos se muestra mediante el etiquetado de fotoafinidad: el ensamblaje de subunidades puede explicar los estados agonistas de alta y baja afinidad". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 80 (1): 156–9. Código bibliográfico : 1983PNAS...80..156A. doi : 10.1073/pnas.80.1.156 . PMC 393329 . PMID  6571990. 
  9. ^ Ferre S, von Euler G, Johansson B, Fredholm BB, Fuxe K (agosto de 1991). "La estimulación de los receptores de adenosina A2 de alta afinidad disminuye la afinidad de los receptores de dopamina D2 en las membranas estriatales de rata" (PDF) . Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 88 (16): 7238–41. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.7238F. doi : 10.1073/pnas.88.16.7238 . PMC 52269 . PMID  1678519. 
  10. ^ Ferré S, Bonaventura J, Tomasi D, Navarro G, Moreno E, Cortés A, Lluís C, Casadó V, Volkow ND (junio de 2015). "Mecanismos alostéricos dentro del heterotetrámero del receptor de adenosina A2A-dopamina D2". Neurofarmacología . 104 : 154–60. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.05.028. PMC 5754196 . PMID  26051403. 
  11. ^ Maggio R, Vogel Z, Wess J (abril de 1993). "Los estudios de coexpresión con receptores muscarínicos/adrenérgicos mutantes proporcionan evidencia de" interferencia "intermolecular entre receptores unidos a proteína G". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 90 (7): 3103–7. Código bibliográfico : 1993PNAS...90.3103M. doi : 10.1073/pnas.90.7.3103 . PMC 46245 . PMID  8385357. 
  12. ^ Overton MC, Blumer KJ (2000). "Los receptores acoplados a proteína G funcionan como oligómeros in vivo". actual. Biol . 10 (6): 341–4. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00386-9 . PMID  10744981.
  13. ^ Waldhoer M, Fong J, Jones RM, Lunzer MM, Sharma SK, Kostenis E, Portoghese PS, Whistler JL (junio de 2005). "Un agonista selectivo de heterodímero muestra relevancia in vivo de los dímeros del receptor acoplado a proteína G". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 102 (25): 9050–5. Código Bib : 2005PNAS..102.9050W. doi : 10.1073/pnas.0501112102 . PMC 1157030 . PMID  15932946. 
  14. ^ Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC (noviembre de 2010). "Estructuras de la quimiocina CXCR4 GPCR con antagonistas de péptidos cíclicos y de molécula pequeña". Ciencia . 330 (6007): 1066–71. Código Bib : 2010 Ciencia... 330.1066W. doi : 10.1126/ciencia.1194396. PMC 3074590 . PMID  20929726. 
  15. ^ Wnorowski, A; Jozwiak, K (2014). "Homo y heterooligomerización del receptor β2-adrenérgico en el tráfico de receptores, vías de señalización y farmacología de los receptores". Señalización Celular . 26 (10): 2259–65. doi :10.1016/j.cellsig.2014.06.016. PMID  25049076.
  16. ^ Guo H, An S, Ward R, Yang Y, Liu Y, Guo XX, Hao Q, Xu TR (2017). "Métodos utilizados para estudiar la estructura oligomérica de los receptores acoplados a proteína G". Biosci. Representante . 37 (2). doi :10.1042/BSR20160547. PMC 5398257 . PMID  28062602. 
  17. ^ Cottet M, Faklaris O, Maurel D, Scholler P, Doumazane E, Trinquet E, Pin JP, Durroux T (2012). "Estrategia BRET y FRET resuelta en el tiempo para estudiar la oligomerización de GPCR: desde líneas celulares hacia tejidos nativos". Frente Endocrinol (Lausana) . 3 : 92. doi : 10.3389/fendo.2012.00092 . PMC 3401989 . PMID  22837753. 

Otras lecturas

enlaces externos