Un oligómero de GPCR es un complejo proteico que consta de un pequeño número ( ὀλίγοι oligoi "unos pocos", μέρος méros "parte, pieza, componente") de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se mantiene unido mediante enlaces covalentes o mediante fuerzas intermoleculares . Las subunidades dentro de este complejo se denominan protómeros , mientras que los receptores no conectados se denominan monómeros. Los homómeros de los receptores consisten en protómeros idénticos, mientras que los heterómeros consisten en protómeros diferentes.
Los homodímeros de receptores , que constan de dos GPCR idénticos, son los oligómeros de GPCR homoméricos más simples. Los heterodímeros de receptores , que constan de dos GPCR diferentes, son los oligómeros de GPCR heteroméricos más simples.
La existencia de oligómeros de receptores es un fenómeno general, cuyo descubrimiento ha superado el concepto paradigmático predominante de la función de los receptores como monómeros simples y tiene implicaciones de gran alcance para la comprensión de enfermedades neurobiológicas, así como para el desarrollo de fármacos. [2] [3]
Descubrimiento
Durante mucho tiempo se supuso que los receptores transmitían sus efectos exclusivamente desde sus formas funcionales básicas: como monómeros. La primera pista sobre la existencia de oligómeros GPCR se remonta a 1975, cuando Robert Lefkowitz observó que los adrenoceptores β mostraban una cooperatividad de unión negativa . [4] A principios de los años 1980 se planteó la hipótesis de que los receptores podrían formar complejos más grandes , la llamada forma mosaico, [5] en la que dos receptores podrían interactuar directamente entre sí. [6] La determinación de masa de receptores adrenérgicos β (1982) [7] y receptores muscarínicos (1983), [8] apoyó la existencia de complejos homodímeros o tetraméricos. En 1991, se observó el fenómeno de interferencia de receptores entre la adenosina A 2A (A2A) y el receptor de dopamina D 2 (DRD2), sugiriendo así la formación de heterómeros. [9] Aunque inicialmente se pensó que era un heterodímero de receptor , una revisión de 2015 determinó que el heterómero A2A-DRD2 es un heterotetrámero compuesto de homodímeros A2A y DRD2 (es decir, dos receptores de adenosina A2A y dos receptores de dopamina D2). [10] Maggio y sus colaboradores demostraron en 1993 la capacidad del receptor muscarínico M 3 y del adrenoceptor α2C para heterodimerizarse. [11] La primera evidencia directa de que los GPCR funcionaban como oligómeros in vivo provino de Overton y Blumer en 2000 mediante un análisis de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia ( FRET ) del receptor del factor α en la levadura Saccharomyces cerevisiae . [12] En 2005, se proporcionó evidencia adicional de que la oligomerización del receptor desempeña un papel funcional en un organismo vivo con implicaciones regulatorias. [13] La estructura cristalina del dímero CXCR4 se publicó en 2010. [14]
Consecuencias de la oligomerización
Los oligómeros de GPCR constan de dímeros , trímeros , tetrámeros y complejos de orden superior del receptor. Estos oligómeros son entidades con propiedades que pueden diferir de las de los monómeros en varios aspectos. [15] El carácter funcional de un receptor depende de su estructura terciaria o cuaternaria . Dentro del complejo los protómeros actúan como moduladores alostéricos de otro. Esto tiene consecuencias para:
el suministro de receptores a la superficie celular
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Otras lecturas
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enlaces externos
"El receptor acoplado a proteína G - Proyecto de base de conocimientos sobre oligomerización". Facultad de Medicina Weill de la Universidad de Cornell. Archivado desde el original el 28 de abril de 2012.
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