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Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi

El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi ( KSHV ) es el noveno herpesvirus humano conocido ; su nombre formal según el Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) es gammaherpesvirus humano 8 , o HHV-8 para abreviar. [1] Al igual que otros herpesvirus, sus nombres informales se usan indistintamente con su nombre formal ICTV. Este virus causa el sarcoma de Kaposi , un cáncer que se presenta comúnmente en pacientes con SIDA , [2] así como el linfoma de efusión primaria , [3] la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al HHV-8 y el síndrome de citocinas inflamatorias del KSHV. [4] Es uno de los siete virus del cáncer humano u oncovirus conocidos actualmente . [2] Incluso después de muchos años desde el descubrimiento del KSHV/HHV8, no se conoce cura para la tumorigénesis asociada al KSHV.

Historia

En 1872, Moritz Kaposi describió un tumor de los vasos sanguíneos [5] (originalmente llamado "sarcoma pigmentado múltiple idiopático de la piel") que desde entonces se ha denominado epónimamente sarcoma de Kaposi (SK). Al principio se pensó que el KS era un tumor poco común en las poblaciones judías y mediterráneas hasta que más tarde se determinó que era extremadamente común en las poblaciones del África subsahariana. Esto llevó a las primeras sugerencias en la década de 1950 de que este tumor podría ser causado por un virus. Con el inicio de la epidemia de SIDA a principios de la década de 1980, hubo un resurgimiento repentino del KS que afectaba a los pacientes de SIDA, y hasta el 50% de los pacientes de SIDA notificados tenían este tumor, una tasa extraordinaria de predisposición al cáncer. [6]

Un análisis cuidadoso de los datos epidemiológicos realizado por Valerie Beral, Thomas Peterman y Harold Jaffe [7] llevó a estos investigadores a proponer que el SK es causado por un virus de transmisión sexual desconocido que rara vez causa tumores a menos que el huésped se vuelva inmunodeprimido , como en el caso del SIDA. [ cita requerida ]

Micrografía de sarcoma de Kaposi. Tinción H&E .

Ya en 1984, los científicos informaron haber visto estructuras similares al virus del herpes en tumores de KS examinados con microscopio electrónico . Los científicos habían estado buscando el agente causante del KS, y se propusieron más de 20 agentes como la posible causa, incluido el citomegalovirus y el propio VIH . El patógeno fue identificado finalmente en 1994 por Yuan Chang y Patrick S. Moore , un equipo de marido y mujer de la Universidad de Columbia , a través del aislamiento de fragmentos de ADN de un virus del herpes encontrado en un tumor de KS en un paciente con SIDA. [8] [9] [10] Chang y Moore utilizaron el análisis de diferencias representacionales , o RDA, para encontrar KSHV comparando el tejido tumoral de KS de un paciente con SIDA con su propio tejido no afectado. La idea detrás de este experimento era que si un virus causa KS, el ADN genómico en las dos muestras debería ser exactamente idéntico excepto por el ADN que pertenece al virus. En su experimento inicial de RDA, aislaron dos pequeños fragmentos de ADN que representaban menos del 1% del genoma viral real. Estos fragmentos eran similares (pero distintos) a las secuencias conocidas del herpevirus, lo que indicaba la presencia de un nuevo virus. A partir de estos fragmentos, este equipo de investigación pudo secuenciar el genoma completo del virus menos de dos años después. [ cita requerida ]

El descubrimiento de este herpesvirus desencadenó una considerable controversia y luchas científicas hasta que se recopilaron datos suficientes para demostrar que, en efecto, el KSHV era el agente causante del sarcoma de Kaposi. [11] Ahora se sabe que el virus es una infección generalizada en las personas que viven en el África subsahariana; se dan niveles intermedios de infección en las poblaciones mediterráneas (incluidos Líbano, Arabia Saudita, Italia y Grecia) y niveles bajos de infección en la mayoría de las poblaciones del norte de Europa y América del Norte. Los hombres homosexuales y bisexuales son más susceptibles a la infección (a través de vías de transmisión sexual aún desconocidas), mientras que el virus se transmite a través de vías no sexuales en los países en desarrollo. [ cita requerida ]

Virología

El KSHV es un herpesvirus y es un gran virus de ADN bicatenario con una cubierta proteica que empaqueta sus ácidos nucleicos, llamada cápside , que luego está rodeada por una capa proteica amorfa llamada tegumento y finalmente encerrada en una envoltura lipídica derivada en parte de la membrana celular. El KSHV tiene un genoma que tiene aproximadamente 165.000 bases de ácidos nucleicos de longitud. El genoma viral consta de una región única de ~145 kilobases de longitud, que codifica todos los genes virales expresados, que está flanqueada por ~20-30 kilobases de secuencias repetidas terminales. [12] Cada unidad de repetición terminal tiene 801 pb de longitud, tiene un contenido de G+C del 85% y está orientada de manera repetitiva de cabeza a cola. El KSHV es un rhadinovirus , un género de herpes notable porque ha robado numerosos genes de las células huésped, incluidos, en el caso del KSHV, genes que codifican la proteína de unión al complemento , IL-6 , BCL-2 , ciclina D, un receptor acoplado a proteína G , factor regulador del interferón y proteína inhibidora de Flice ( FLIP ), así como proteínas de síntesis de ADN, incluidas la dihidrofolato reductasa , la timidina quinasa , la timidilato sintetasa , la ADN polimerasa y muchas otras. Si bien ningún otro virus tumoral humano posee estos mismos genes, otros virus tumorales se dirigen a las mismas vías celulares, lo que ilustra que, en un nivel básico, todos los virus tumorales parecen atacar las mismas vías de control celular, las llamadas vías supresoras de tumores. [ cita requerida ]

Para la entrada del KSHV en las células [13] son ​​cruciales el receptor EPH A2 , [14] Hrs, [15] TSG101 , [16] y algunas integrinas (cuya identidad aún debe confirmarse). [17] Después de la infección, el virus ingresa a los linfocitos a través de los macropinosomas . [ cita requerida ] Una vez que el virus infecta una célula, la membrana lipídica se desprende y el virión viaja al núcleo. El genoma viral se libera donde se circulariza en un episoma a través de un proceso poco comprendido que parece involucrar la recombinación homóloga de las repeticiones terminales. [ cita requerida ] El episoma viral se cromatiza al ingresar al núcleo de la célula huésped. [18]

Después de la entrada, el virus normalmente permanece en un estado latente ("tranquilo"). Solo un subconjunto de genes que están codificados en la región asociada a la latencia del KSHV (KLAR) se expresan durante la latencia, incluido el antígeno nuclear asociado a la latencia (LANA), vFLIP, vCyclin y 12 microARN. La latencia es el sello distintivo de todas las etiologías asociadas al KSHV conocidas hasta la fecha, incluida toda la oncogénesis asociada al KSHV. Se ha demostrado que tanto los genes codificantes de proteínas como LANA como los genes no codificantes (microARN) codificados en KLAR son importantes para la tumorigénesis asociada al KSHV. Para estudiar las funciones de los microARN, se ha establecido un protocolo detallado de mutagénesis de bácmidos y un conjunto completo de líneas celulares que llevan mutantes de deleción de microARN y están disponibles como recurso para los investigadores. [19] Además, se ha demostrado que vFLIP y vCyclin interfieren con la vía de señalización del TGF-β indirectamente al inducir el grupo mir17-92 del huésped oncogénico. [20] Estas observaciones representan un nuevo mecanismo que puede ser importante para la tumorigénesis y angiogénesis del KSHV, un sello distintivo del KS. [ cita requerida ]

Durante la latencia, LANA es la única proteína viral necesaria para la replicación viral, que se lleva a cabo por la maquinaria de replicación del huésped. LANA une el ADN viral a los cromosomas celulares, inhibe p53 y la proteína del retinoblastoma y suprime los genes virales necesarios para la producción y ensamblaje completos del virus ("replicación lítica"). No se entiende por completo por qué solo se expresa un subconjunto de genes del virus durante la latencia. Pero se ha demostrado que la expresión génica asociada a la latencia se puede explicar en parte por un estado epigenético característico que adquiere el episoma de KSHV durante la latencia. LANA desempeña un papel importante durante la latencia, regulando tanto las transcripciones del huésped como del virus y uniéndose a múltiples promotores activos; también se asocia con la proteína huésped hSET1 que crea marcas H3K4me3 en la cromatina. [21]

Varias señales, como la inflamación, pueden provocar que el virus entre en replicación lítica. La proteína viral primaria responsable del cambio entre la replicación latente y lítica se conoce como el Activador de Transactivación de Replicación ORF50 (RTA). Cuando las condiciones de señalización celular activan la generación de RTA, a su vez activa la síntesis de una cascada estereotípica de proteínas virales secundarias y terciarias que, en última instancia, forman componentes de la cápside del virus y también las enzimas de síntesis de ADN necesarias para replicar el genoma del virus. [22] Durante la replicación lítica, se cree que el genoma del virus se replica como una molécula lineal continua a partir de un episoma (el llamado modelo de círculo rodante ). A medida que se replica cada genoma unitario, se corta dentro de la región de repetición terminal y luego se empaqueta en una partícula viral (virión). Luego, el virus se envuelve con una membrana lipídica a medida que transita el núcleo y el citoplasma para salir de la célula. Por lo tanto, mientras que el genoma de KSHV es circular en el núcleo de las células infectadas de forma latente, se empaqueta en virus infecciosos como una molécula lineal. Cuando el virus entra en replicación lítica, se pueden formar miles de partículas virales a partir de una sola célula, lo que generalmente resulta en la muerte de la célula infectada. [ cita requerida ]

COVID-19 y KSHV

En 2020 se descubrió que la infección por el virus SARS-CoV-2 , el virus que causa la COVID-19 , puede inducir la reactivación lítica del KSHV en el cuerpo humano, lo que hace que el virus del herpes cese su latencia y comience la formación de células cancerosas. Además, se descubrió que algunos medicamentos utilizados para tratar la infección por SARS-CoV-2, a saber, Nafamostat y Azitromicina , terminaron promoviendo la producción de viriones maduros, "... potencialmente induciendo la reactivación lítica del KSHV". [23]

Fisiopatología

Los mecanismos por los que se contrae el virus no se conocen bien. Las personas sanas pueden infectarse con el virus y no mostrar signos ni síntomas, debido a la capacidad del sistema inmunitario para mantener la infección bajo control. La infección es de especial preocupación para las personas inmunodeprimidas . Los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, los pacientes con SIDA y los pacientes con trasplante de órganos tienen un alto riesgo de mostrar signos de infección. [ cita requerida ] .

Los recientes avances en las tecnologías de secuenciación han revelado que el virus se cromatiza durante la latencia. También se ha demostrado que el microARN codificado por el virus manipula e interactúa no solo con el ARNm del hospedador, sino que también desregula el ARN largo no codificante (lncRNA) del hospedador. [24] Más recientemente, se han descubierto ARN circulares (circRNA) tanto en el virus de Epstein-Barr (VEB) como en el virus de la herpes simple (KSHV) [25] [26] [27]

Se cree que la infección por este virus dura toda la vida, pero un sistema inmunológico sano mantendrá el virus bajo control. Muchas personas infectadas con KSHV nunca presentarán síntomas. El sarcoma de Kaposi se produce cuando una persona infectada con KSHV se ve inmunodeprimida debido al SIDA, un tratamiento médico o, muy raramente, el envejecimiento.

El KSHV es un agente causal conocido de cuatro enfermedades: [4] [28]

Epidemiología

En la década de 1970, la tasa de prevalencia mundial de HHV-8 era del 2 al 10%. [29] La seroprevalencia de HHV-8 varía significativamente geográficamente y las tasas de infección en los países del norte de Europa, el sudeste asiático y el Caribe están entre el 2 y el 4%, [30] en los países mediterráneos aproximadamente el 10% y en los países del África subsahariana aproximadamente el 40%. [31] En América del Sur, las tasas de infección son bajas en general, pero son altas entre los amerindios . [32] Incluso dentro de países individuales, se puede observar una variación significativa entre diferentes regiones, con tasas de infección de aproximadamente el 19,2% en Xinjiang en comparación con aproximadamente el 9,5% en Hubei , China. [33] Aunque se ha demostrado sistemáticamente que la seroprevalencia aumenta con la edad de forma lineal, [33] [34] [35] [36] los países con altas tasas de infección pueden ver una seroprevalencia más alta en grupos de edad más jóvenes. [37] El nivel educativo ha mostrado una correlación inversa con las tasas de infección. [34] [35] Las personas infectadas con VIH-1 o verrugas genitales generalmente tienen más probabilidades de estar coinfectadas con HHV-8. [31] [33] [38]

En países con baja seroprevalencia, el HHV-8 se limita principalmente a pacientes con SIDA y SK. [39] En países con alta seroprevalencia, la infección es frecuente en la infancia, [40] lo que indica una probable transmisión de madre a hijo por saliva. [41] [42] En una encuesta de Zambia , todos los niños con SK tenían madres que eran positivas para HHV-8, mientras que no todos los niños cuyas madres tenían SK eran positivas para HHV-8. [43] En otra encuesta de Zambia, el 13,8% de los niños eran seropositivos para HHV-8 a la edad de 4 años. [44] No se ha demostrado que la seroprevalencia varíe significativamente debido al género o el estado civil. [36]

Evolución

Se ha estimado que el ancestro común más reciente de este virus en el Mediterráneo, Irán y Xinjiang, China, evolucionó hace 29.872 años (la densidad de probabilidad más alta del 95% es de 26.851 a 32.760 años). [45] El ancestro común más reciente de los virus aislados en Xinjiang fue hace 2037 años (la densidad de probabilidad más alta del 95% es de 1843 a 2229 años). Dados los vínculos históricos entre el Mediterráneo y Xinjiang durante el período romano , parece probable que este virus se introdujera en Xinjiang a lo largo de la Ruta de la Seda . Se estimó que la tasa de mutación era 3,44 × 10 −6 sustituciones por sitio por año (95 % de densidad de probabilidad más alta)2,2 × 10 −6 a4,71 × 10 −6 ). Sin embargo, la distribución global de los diferentes genotipos de KSHV y la vía de transmisión potencial necesitan más estudios. [ cita requerida ]

La tipificación de los aislados se basa en la proteína de membrana variable K1. Se reconocen seis tipos (A–F). [46]

Prevención

Dado que las personas infectadas con el VHSK transmiten el virus de forma asintomática, las parejas sexuales deben tener cuidado al tener relaciones sexuales sin protección y realizar actividades en las que se pueda compartir saliva durante la actividad sexual. Un consejo prudente es utilizar preservativos cuando sea necesario y evitar los besos profundos con parejas que puedan tener infecciones por el VHSK.

Tratamiento

El sarcoma de Kaposi es generalmente un tumor localizado que puede tratarse quirúrgicamente o mediante irradiación local. Puede utilizarse quimioterapia con fármacos como antraciclinas liposomales o paclitaxel , en particular para la enfermedad invasiva. Los fármacos antivirales, como el ganciclovir , que se dirigen a la replicación de los virus del herpes como el KSHV, se han utilizado para prevenir con éxito el desarrollo del sarcoma de Kaposi, [47] aunque una vez que se desarrolla el tumor, estos fármacos son de poca o ninguna utilidad. Para los pacientes con SIDA-KS, la terapia más eficaz es la terapia antirretroviral altamente activa para reducir la infección por VIH. [48] Los pacientes con SIDA que reciben un tratamiento anti-VIH adecuado pueden tener hasta un 90% de reducción en la aparición del sarcoma de Kaposi.

Aunque el KSHV afecta al sistema inmunológico del huésped, hay muchas posibilidades de que la intervención clínica recupere este cambio. Un desafío es la sobreexpresión inhibidora de la represión inmune de la célula diana. Bajo estimulación inflamatoria prolongada, la célula diana se vuelve incapaz de responder, lo que conduce a un fenotipo de agotamiento. Las inmunoterapias de activación pueden revivir y mejorar la función de las células inmunitarias. En comparación con otras inmunoterapias, las terapias dirigidas a la proteína anti-muerte celular programada 1 ( PD-1 ) / ligando de muerte programada 1 ( PD-L1 ) han sido un gran éxito. Debido a la infección por KSHV, los monocitos aumentan la expresión de PD-1, que es una molécula inhibidora, y causan el escape inmunológico en muchos tipos de tumores. Hay una alta expresión de PD-1 en las células NK de pacientes con KS-VIH y causa un fenotipo de agotamiento. El anticuerpo anti-PD-1, ( nivolumab o pembrolizumab ), demostró un efecto antitumoral significativo. Actualmente, el nivolumab se encuentra en fase I de ensayo clínico en curso, y el pembrolizumab ha demostrado su función en el tratamiento de pacientes con VIH y KS en fase I y se encuentra en fase II de ensayo de tratamiento. En 2011, la FDA también aprobó un medicamento análogo de la talidomida, la pomalidomida . Se ha demostrado que la pomalidomida recupera la expresión de MHC-1 , que ayuda a las células a mostrar proteínas intracelulares a las células T citotóxicas, y también puede reprimir la expresión de PD-L1 y aumentar la destrucción de células T CD8+. [49]

Genes del virus de la hepatitis K

El virus de la herpes simple (KSHV) codifica unos 90 genes y múltiples ARN no codificantes, como los microARN. [50] Los genes "ORF" reciben su nombre en función de la posición en el genoma de los genes homólogos del primer rhadinovirus descrito, el herpesvirus saimiri. Los genes "K" son exclusivos del virus de la herpes simple. Algunos genes del virus de la herpes simple tienen funciones bien caracterizadas, mientras que otros permanecen sin caracterizar. [ cita requerida ]

ORF2 – dihidrofolato reductasa

ORF8 – gB – glicoproteína de la envoltura implicada en la entrada del virus

ORF9 – Pol8 – ADN polimerasa necesaria para la replicación del ADN viral

ORF10: regula la exportación de ARN y las respuestas a los IFN de tipo I

ORF16 – contra Bcl2

ORF18, ORF24, ORF30, ORF31, ORF34, ORF66: factores de transcripción viral necesarios para la expresión de genes tardíos

ORF21 – vTK – timidina quinasa

ORF22 – gH – glicoproteína de la envoltura implicada en la entrada del virus

ORF23 – no caracterizado

ORF25, ORF26 y ORF65 – proteínas de la cápside

ORF33: participa en la formación de partículas virales

ORF34 – función poco clara

ORF35: función poco clara, el mutante no expresa genes virales tempranos

ORF36 – vPK – proteína quinasa viral con múltiples funciones en el ciclo de replicación

ORF37 – SOX – proteína de doble función – la actividad de la DNasa es necesaria para el empaquetamiento del genoma y la actividad de la RNasa regula la expresión del gen del huésped

ORF38: participa en la formación de partículas virales

ORF39 – gM – glicoproteína de envoltura

ORF40 y ORF41 – helicasa y primasa – replicación del ADN

ORF42 – no caracterizado

ORF45 – proteína del tegumento , se une y previene la desfosforilación de las quinasas ribosomales S6 p90 (RSK) y ERK para modular la vía de señalización MAPK ERK/RSK

ORF47 – gL – glucoproteína de la envoltura implicada en la entrada del virus

ORF49: puede ser necesario para la expresión del gen viral

ORF50 – RTA, activador de replicación y transcripción: el principal factor de transcripción que impulsa la reactivación lítica del KSHV

ORF52 – KicGAS – proteína del tegumento necesaria para la formación de viriones y la inhibición de la detección de ADN de cGAS

ORF53 – gN – glicoproteína de la envoltura

ORF55 – no caracterizado

ORF57 – MTA – regula la estabilidad del ARN, la exportación y la traducción de genes virales

ORF59 – PF–8 – factor de procesividad de la polimerasa, subunidad accesoria de la ADN polimerasa viral

ORF67 y ORF69 – salida nuclear

ORF70 – timidilato sintasa

ORF72 – v Ciclina

ORF73 – LANA , antígeno nuclear asociado a la latencia – une el genoma al cromosoma durante la latencia y también regula la expresión génica del huésped. Una forma citoplasmática de LANA puede inhibir la activación de las respuestas inmunitarias.

ORF74 – vGPCR

ORF75 – FGARAT

PAN, ARN nuclear poliadenilado : ARN lineales y circulares no codificantes

miRNAs (mirKs): microRNA virales expresados ​​durante la latencia para regular la proliferación y la muerte celular

K1 – involucrada en la oncogénesis

K2 – Homólogo de la interleucina 6 , Q2HRC7

K3 y K5 ( ligasas de ubiquitina E3 ) regulan la presentación de antígenos

K4 – vCCL2 – quimiocina

K4.1 – vCCL3 – quimiocina

K8 – represor transcripcional – modula la cromatina

K8.1 – glicoproteína de envoltura

K9 – v IRF 1, factor regulador del interferón viral 1

K10 – v IRF 4. También se genera un ARN circular ( circRNA ) a partir de este locus .

K10.5 – v IRF 3 (inicialmente designado LANA2), se expresa durante la latencia en las líneas celulares PEL, pero también es un factor lítico genuino, como todos los vIRF. [51]

K11 – v IRF 2

K12 – caposina

K13 – v VOLTEO

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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